Одним из наиболее распространенных белков теплового шока является Hsp90 (его концентрация может до-стигать 1–2% суммарного содержания белка в клетке). Транскрипционный фактор HSF1 в своей неактивной мономерной форме связан с Hsp90. Показано, что ингибирование Hsp90 ведет не к деградации HSF1, а наоборот к его активации. Исследования лаборатории Местрила показали, что такие ингибиторы Hsp90, как гелданамицин и херблимицин, А (больше известные в качестве ингибиторов тирозин-киназы), индуцируют усиленную экспрессию белков теплового шока (за счет активации HSF1) в ответ на направленное ишемическое реперфузионное воздействие. Показано, что противогрибковый антибиотик растительного происхождения радицикол связывает Hsp90 в 50 раз эффективней, чем гелданамицин и херблимицин А. Экспериментальные данные подтвердили, что радицикол также вызывает стрессовый ответ в кардиомиоцитах. Значительным преимуществом радициколом перед гелданамицином и херблимицином, А является его меньшая цитотоксичность. Это делает возможным использование нетоксичных производных радицикола, как терапевтических агентов для лечения ишемической болезни сердца.
Место работы — Институт сердечно-сосудистых заболеваний при медицинском центре университета Лойолы (The Cardiovascular Institute Loyola University), США
Контакты — 2160 S. Room 5227First Ave, Bldg.110, Maywood, IL 60153, USA(708) 327-2395rmestri@lumc.edu
Публикации — HSP72 protects against obesity-induced insulin resistance. Chung J., Nguyen A.K., Henstridge D.C., Holmes A.G., Chan M.H., Mesa J.L., Lancaster G.I., Southgate R.J., Bruce C.R., Duffy S.J., Horvath I,. Mestril R., Watt M.J., Hooper P.L., Kingwell B.A., Vigh L., Hevener A., Febbraio M. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008 Feb 5;105(5):1739–44. Influence of PKC-alpha overexpression on HSP70 and cardioprotection. Coaxum S.D., Griffin T.M., Martin J.L., Mestril R. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007 May;292(5):H2220-6.Overexpression of HSP70 in mouse skeletal muscle protects against muscle damage and age-related muscle dysfunction. McArdle A., Dillmann W.H., Mestril R., Faulkner J.A., Jackson M. J. FASEB J. 2004 Feb;18(2):355–7.
Исследовательские группы
Местрил, Рубен