Проводимые под руководством доктора Данна исследования сосредоточены на комплексном изучении молекулярных основ аутофагии с использованием методов генетики, клеточной и молекулярной биологии для установления роли отдельных белков. Некоторые полученные доктором Данном результаты представляются достаточно интересными для понимания функционирования аппарата шаперон-зависимой аутофагии. Одним из белков, чье количество в клетке контролируется шаперон-зависимой аутофагией, является альдолаза В. Это гликолитический фермент, в норме находящийся в цитоплазме клетки. Известно, что в условиях голодания этот белок активно транспортируется в лизосомы, где подвергается расщеплению. Такой путь утилизации альдолазы В может быть подавлен 3-метиладени-ном — ингибитором аутофагии. В самой альдолазе В выявлено три мотива (фрагмента), способных стать мишенью для узнавания сигнального пентапептида hsc70: Q12KKEL, Q58FREL, и IKLDQ111. При замене остатков глутамина в указанных последовательностях на остатки аспарагина обнаруживается, что в случае первых двух мутантов ускорение деградации альдолазы В сохранялось на естественном уровне, тогда как в случае третьего мутанта происходило полное подавление деградации альдолазы. Данный пример говорит о том, что, во-первых, мы можем оценить относительную значимость разных аминокислотных остатков для узнавания сигнального пентапептида hsc70, и во-вторых, некоторые участки могут присутствовать в последовательности белка более чем однократно, хоть и не все могут быть функционально активны. Регуляторные механизмы, определяющие функционирование белкового аппарата шаперон-зависимой аутофагии, демонстрируют достаточную степень вариабельности в зависимости от структурной организации вовлеченных молекул. Это позволяет с большей эффективностью реагировать на внешние воздействия и изменения.внутриклеточного гомеостаза.
Место работы — Отделение анатомии и клеточной биологии, Университет Флориды, (Department of Anatomy and Cell Biology, University of Florida, Florida), США
Контакты — 1600 SW Archer Road, Box 100235 — Gainesville, FL 32610–0235 (352) 273–9007 dunn@ufl.edu
Публикации — Starvation-induced lysosomal degradation of aldolase B requires glutamine 111 in a signal sequence for chaperone-mediated transport. Susan PP, Dunn WA Jr. J Cell Physiol. 2001 Apr Ubiquitinated aldolase B accumulates during starvation-induced lysosomal proteolysis. Lenk SE, Susan PP, Hickson I, Jasionowski T, Dunn WA Jr. J Cell Physiol. 1999 JanAutophagy in the heart and liver during normal aging and calorie restriction. Wohlgemuth SE, Julian D, Akin DE, Fried J, Toscano K, Leeuwenburgh C, Dunn WA Jr. Rejuvenation Res. 2007 Sep
Исследовательские группы
Данн, Уильям