Старение напоминает очень сложный пазл — это одно из самых комплексных и малоизученных явлений в биологии. В старении задействован целый комплекс изменений на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Различаются механизмы старения делящихся и постмитотических клеток, стволовых и дифференцированных клеток. Ускорению старения способствуют изменения внутренней среды организма — превышение уровней глюкозы, некоторых липидов (холестерина,
Не менее важны с точки зрения старения и факторы окружающей среды (ионизирующие излучения, количественный и качественный состав пищи), образ жизни (режим сна, регулярность приема пищи), физическая нагрузка, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), психологические стрессы. В силу множественности причин у каждого человека скорость старения до определенной степени индивидуальна. Даже у одного и того же индивида разные органы стареют с разной скоростью.
На молекулярном уровне старение обусловлено труднорепарируемыми повреждениями макромолекул — агрегатами полиубиквитинированных и карбонилированных белков, конечными продуктами гликирования, липофусцином, окислительными повреждениями и разрывами ДНК, перекрестным сшивкам макромолекул, глобальным
В результате взаимодействия глюкозы и аминокислот образуются конечные продукты гликирования. Они взаимодействуют с особыми RAGE рецепторами на поверхности клеток, вызывая воспалительные реакции. Привлекаемые цитокинами к очагу воспаления клетки иммунной системы — макрофаги — атакуют и повреждают данный участок ткани, выбрасывая свободные радикалы. Подобные процессы в стенке сосудов, например, ведут к развитию атеросклероза.
С возрастом происходит постепенное накопление нефункциональных митохондрий. Причиной этому являются делеции митохондриальной ДНК при размножении митохондрий внутри клетки. Более короткие, поврежденные мтДНК легче реплицируются, поэтому в клетке начинают преобладать нефункциональные митохондрии с дефектами ДНК. Поврежденные митохондрии являются источником свободных формиловых пептидов и внеклеточной мтДНК. Данные молекулы вызывают воспалительные реакции в организме, так как напоминают по своей структуре бактериальные. Как известно, митохондрии являются основным поставщиком энергетической валюты клетки — АТФ. Недостаток АТФ сказывается на таких энергозатратных процессах как протеасомальная деградация поврежденных белков, аутофагия, репарация повреждений ДНК. Активная протеасома и аутофагия необходимы для устранения поврежденных белков и структур клетки. Кроме того, дефектные митохондрии образуют большое количество свободных радикалов, приводящих к перекисному окислению липидов мембран, карбонилированию белков, окислительному повреждению оснований ДНК.
Карбонилированные белки становятся гидрофобными и начинают агрегировать. Продукты перекисного окисления липидов взаимодействуют с белковыми агрегатами и ДНК, образуя перекрестные сшивки. Нерастворимый продукт взаимодействия окисленных белков и липидов — липофусцин, поврежденные митохондрии и агрегаты белков — накапливаются в лизосомах, структурах клетки, предназначенных для переваривания внутриклеточного мусора. Этот процесс носит название аутофагии. Для активации литических ферментов лизосом необходима кислая среда. Скопление непереваренных структур приводит к ингибированию протонного насоса лизосом и они утрачивают способность к аутофагии, что приводит к еще большему скоплению внутриклеточного мусора и утрате контроля качества митохондрий. Порочный круг замыкается.
Помимо контроля качества внутриклеточных структур, аутофагия является процессом, в результате которого голодающая клетка восполняет запасы аминокислот для синтеза новых белков. На поверхности лизосом находится мультибелковый комплекс киназы mTOR, который активирует синтез новых белков, рост и деление клеток при наличии в клетке достаточного количества аминокислот, таких как метионин. В то же время киназа mTOR подавляет аутофагию, осуществляющуюся при участии лизосом.
При активации mTOR клетка гипертрофируется — увеличивается в размерах. В ней происходит ускорение биосинтеза белка, часть из которых не успевает приобретать нативную конформацию и агрегирует, скапливаясь в эндоплазматической сети. В результате развивается ответ на неправильно свернутые белки (unfolded protein response) и стресс эндоплазматической сети (endoplasmic reticulum stress) — процесс, приводящий к старению или апоптозу. Активация mTOR приводит к ингибированию аутофагии, и, следовательно, к накоплению белковых агрегатов и дисфункциональных митохондрий.
Проблемы, связанные с дисфункциональными митохондриями и накоплением агрегатов белков (амилоида) и липофусцина, преобладают в постмитотических (неделящихся) клетках, таких как нейроны и мышечные волокна.
В делящихся клетках, к которым относятся стволовые клетки, клетки эндотелия сосудов, кишечного и кожного эпителия, фибробласты, ключевую роль их старении играет генетическая нестабильность, которая возникает при ошибках, связанных с удвоением ДНК и процессом деления.
Укорочение теломер, блокирование репликационной вилки, дезаминирование метилцитозина, транспозиции мобильных генетических элементов, окислительные повреждения нуклеотидов, сшивки
Старение связано не только с повреждением и накоплением мутаций в ДНК, но и с эпигенетическими сдвигами. Эпигенетические изменения — это изменения в ДНК, не связанные с изменением последовательности нуклеотидов. Сюда можно отнести изменение уровня метилирования ДНК (модификация, выключающая активность гена или целого сегмента хромосомы), модификацию гистоновых белков (защищающих и регулирующих активность молекулы ДНК), изменение спектра некодирующих РНК. Эпигенетические изменения при старении отвечают за тканеспецифическое изменение экспрессии около 10% генов нашего генома.
Стареющие клетки выделяют провоспалительные цитокины, проонкогенные факторы роста и металлопротеиназы, разрушающие ткань и вызывающие системные изменения в организме. Разрушение матрикса и изменение соотношения ростовых факторов в микроокружении стволовой клетки (стволовой нише) приводит к аберрантной диференцировке, при которой вместо необходимых для регенерации ткани типов клеток возникают другие, не являющиеся необходимыми. Проонкогенные и провоспалительные факторы совместно с генетической нестабильностью способствуют опухолевому перерождению стволовой клетки. Воспалительные процессы подталкивают стволовые клетки к несимметричному делению, в результате которого уменьшается количество стволовых клеток в ткани.
Воспалительные процессы в
Хронические воспалительные процессы, возникающие с возрастом в результате действия патогенной микробиоты, высвобождения фрагментов поврежденных митохондрий, циркуляции конечных продуктов гликирования и их взаимодействия с RAGE, секреторного фенотипа сенесцентных клеток, вызывают системные изменения в организме, в том числе в головном мозге. Цитокины воспаления активируют клетки микроглии, клетки иммунного происхождения в ткани головного мозга. Активированные воспалением клетки микроглии негативно влияют на функцию гипоталамуса — ключевого
Профессор РАН, д.б.н., Москалев А.А.
Напротив, ряд важных генов, например, гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.
Сбой внутренних часов организма создает предрасположенность к системному воспалению, раку, 
Дополнительная критика
Изменения, происходящие с возрастом в клеточном обмене веществ, и, особенно, в метаболических путях образования энергии, часто ведут к заболеваниям или ускорению процесса старения, в частности, к развитию диабета, жировой дистрофии печени, 
Процесс старения характеризуется тем, что нарушения обмена веществ постепенно нарастают. Эти нарушения включают резистентность к инсулину, физиологическое сокращения уровня гормона роста (GH), инсулиноподобного фактора 
Резистентность к инсулину является главной составляющей метаболического синдрома и очень часто наблюдается у пожилых людей. Метаболический синдром проявляется увеличением глюконеогенеза в печени, увеличением образования жировой ткани, нарушениями синтеза гликогена и усвоения глюкозы в скелетной мускулатуре. Брюшное ожирение, которое очень часто развивается при старении, вносит основной вклад в развитие метаболического синдрома.
Старение также связано с возрастанием количества провоспалительных цитокинов, которые также взаимодействуют с инсулином. Возрастание количества этих цитокинов связано как висцерального жира, которое происходит в пожилом возрасте, так и с синтезом провоспалительных цитокинов стареющими клетками. Перечисленные возрастные изменения обмена веществ и распределения жировой ткани в организме ускоряют старение и проявление различных болезней.
Многочисленные исследования российских и америкеанских исследователей показали, что активация или подавление определенных генов в центральном нейроэндокринном регуляторе метаболизма — гипоталамусе — замедляет старение во всем теле.
Гормональные сдвиги, нарушения межклеточных коммуникаций и генетическая нестабильность обусловливают изменение регуляции активности сотен и тысяч генов, в зависимости от типа ткани, и прежде всего генов, необходимых для роста и деления клеток, а также для обеспечения стрессоустойчивости. 
Важным доказательством того, что генетическая нестабильность является критерием старения, служат синдромы ускоренного старения. Этот синдром связан с врожденными мутациями в генах, управляющими починкой ДНК. Такие мутации приводят к тому, что молодые люди или даже дети начинают проявлять признаки старения и выглядеть как пожилые. Ускоренное старение проявляется также в результате экспериментально вызываемых мутаций в генах восстановления ДНК у мышей.
Основные функции нашего тела контролируются генами, находящимися в хромосомах ядра. В каждой клетке имеется всего две копии каждой хромосомы, да и те не являются идентичными — могут иметь разные варианты одного и того же гена (аллели). Поэтому повреждение молекул ДНК, из которых состоят хромосомы, может иметь печальные последствия для функций, выполняемых клеткой. Всплеск повреждений ДНК и мутаций, наблюдаемый при старении, носит название генетической нестабильности.
С возрастом накапливаются поломки хромосом не только в области теломер, но и по всей их длине. Это связано прежде всего с тем, что механизмы репарации (починки) ДНК перестают эффективно работать. Любое повреждение нуклеотидов, из которых состоят гены, или разрыв цепочки ДНК на фоне недостатка репарации в стареющей клетке становится причиной мутации. Чем больше мутаций приобретает клетка, тем она менее жизнеспособна или выше риск, что она станет опухолевой.
Это вирусоподобные фрагменты ДНК, затаившиеся в наших хромосомах. Как правило, они инактивированы при помощи большого количества метильных меток. В местах возникновения случайных разрывов ДНК хромосомы менее доступны для ферментов, расставляющих метильные метки. Происходит активация ретротранспозонов — они начинают копироваться и перепрыгивать на другие участки хромосомы. При этом они могут прихватить с собой фрагменты важных клеточных генов, а также включать одни гены и выключать другие. Происходит дестабилизация генома, приводящая к хаосу и клеточному старению.
C возрастом большинство тканей постепенно утрачивают свои регенеративные способности. Это связано с сокращением количества стволовых клеток, с нарушением их способности самовосстанавливаться и дифференцироваться в определенном направлении и/или с ингибирующей активностью местных и системных факторов в нишах старых стволовых клеток.
Атеросклероз представляет собой пример хронического заболевания, в котором задействованы воспалительные механизмы. Увеличение численности лейкоцитов в крови характеризует начало этого заболевания. Болезнь развивается при участии разнообразных медиаторов воспаления, которые находятся под влиянием клеток врожденного и приобретенного иммунитета
Воспаление — это часть комплексного биологического ответа тканей организма на вредные воздействия, например, на патогенные организмы, поврежденные клетки или другие раздражители.
Старение человека характеризуется хроническим слабо выраженным системным воспалением, и это явление получило название «воспаление старения». Воспаление старения является высоко значимым фактором риска как возникновения осложнений болезней, так и смертности у пожилых людей, поскольку большинство, если не все болезни, связанные со старостью, имеют воспалительный патогенез. Среди таких болезней можно назвать атеросклероз, болезнь Альцгеймера и рак.
