Нарушения функционирования митохондрий и долголетие животных: распутывая узел

Митохондрии генерируются аденозин-5’-трифосфат (АТФ) и являются источником потенциально токсичных активных форм кислорода (АФК). Было высказано предположение, что постепенное угасание функций митохондрий, наблюдаемое в совокупности со старением, в действительности может быть причиной запуска процесса старения.

В данной статье приведет обзор научных данных, свидетельствующих от том, что возрастное нарушение функций митохондрий не является фактором, достаточным для ограничения продолжительности жизни. Более того, митохондриальные АФК не всегда оказывают губительное действие и даже могут стимулировать способствующие долголетию механизмы. Таким образом, нарушение функций митохондрий играет сложную роль в регулировании долголетия.

Основная и наиболее важная функция митохондрий заключается в производстве энергии для клетки. Наиболее старое объяснение старения или теория скорости жизни, постулирует, что старение и продолжительность жизни регулируются скорость метаболизма энергии, с более низкими скоростями определяющими более короткую продолжительность жизни. Однако привлекательность этой теории была ослаблена ее неспособностью точно прогнозировать наблюдаемую взаимосвязь между энергетическими затратами и продолжительностью жизни. Не говоря о том, что митохондриальный метаболизм и энергетический метаболизм не играют критичную роль в старении, однако их взаимосвязь со старением может быть не такой уж и простой. Функции митохондрий выходят далеко за пределы продукции энергии. Что особенно важно для старения, митохондриальная электронно-транспортная цель высвобождает электроны и генерирует АКФ в процессе нормального дыхания. Поэтому при нарушениях функционирования электронно-транспортной цепи возникает потенциально губительное повышение продукции АФК. Митохондриальная свободно-радикальная теория старения утверждает, что биологическое старение является результатом продукции АФК и последующих повреждений. Однако непосредственное манипулирование клеточными уровнями АФК внутри биологически значимого диапазона не ускоряет старение и не укорачивает продолжительность жизни. В данной статье рассматриваются взаимосвязи между нормальным функционирование митохондрий, нарушением функционирования митохондрий, продукцией АФК и продолжительностью жизни.

Пагубное нарушение функционирования митохондрий

В многочисленных исследования были описаны повреждения митохондрий в стареющих клетках и организма, в том числе в биологических образцах человека. К таким повреждениям относится постепенное снижение емкости дыхательной цепи, снижение активности отдельных комплексом электронно-транспортной цепи, повышение уровня окислительных повреждений, уменьшение содержимого митохондрий, морфологические аномалии структуры митохондрий, а также повышение хрупкости стареющих митохондрий в процессе экспериментального выделения (рисунок 1) (1). При изучении значения этих наблюдений для процесса старения ключевой вопрос заключается в том, являются ли наблюдаемые повреждения и нарушения функционирования достаточно тяжелыми для того, чтобы вызвать проявление других дегенеративных фенотипов старения.

Рисунок 1. Зависимое от возраста постепенное угасание функций митохондрий. Было показано, что старение сопровождают разнообразные митохондриальные дефекты. Однако их роль в вызывающих старение причинах неясна.

Нет никакого сомнения в том, что нарушение функционирования митохондрий может нанести тяжелые повреждения организму. Пациенты с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК) или в генах, кодирующих белки, функционирующие в митохондриальной электронно-транспортной цепи, в целом имеют тяжелые поражения. У них часто развиваются мультисистемные расстройства, включающие миопатию, энцефалопатию, инсульт и утрату слуха (2). Большинство митохондриальных болезней сопровождаются неврологическими и мышечными симптомами. Поэтому в целом принято считать, что клетки с большими энергетическими потребностями, такие как клетки центральной нервной системы и мышечной ткани, более восприимчивы к сниженной выработке энергии дефектными митохондриями и, соответственно, более сильно подвержены влиянию митохондриальных нарушений. Однако среди пациентов с митохондриальными болезнями наблюдается значительная клиническая вариабельность, а некоторые мутации оказывают влияние только на определенные ткани, что отражает разнообразие отдельных механизмов развития заболеваний, плохо изученных на сегодняшний день. Для того, чтобы разобраться в этих состояниях для кодируемых в ядре митохондриальных белков было разработано множество моделей на основе нокаутированных линий мышей (3). Они включают мутантов, имеющих мутации в генах, необходимых для сборки и функционирования комплексов электронно-транспортной цепи, мутантов с дефектами продукции мобильных переносчиков электронов (цитохром С и убихинон), а также мутантов, не имеющих необходимых факторов для поддержания митохондриальной динамики или целостности мтДНК. Практически в каждом случае полное нокаутирование клеток зародышевой линии вызывает гибель в эмбриональном или перинатальном периоде. Тканеспецифичные нокауты, преимущественно применяемые к нейронам или мышечным клеткам, приводят к появлению аномальных митохондрий с тяжелыми нарушениями функций дыхательной цепи, порождая целый спектр патологических фенотипов. Большинство демонстрируют тяжелое прогрессирующее угасание тканевых функций, такое как прогрессивное ослабление скелетной мускулатуры, нарушения движений и нейроповеденческие аномалии. Все это приводит к гибели на первом году жизни, при этом продолжительность жизни снижается на 40% и более по сравнению с нормальной (3).

В большом количестве исследований, посвященных выяснению того, почему с возрастом развиваются митохондриальные нарушения, основное внимание уделялось мтДНК. Количество мутаций и делеций в мтДНК увеличивается с возрастом, при этом клональное увеличение количества повреждений мтДНК более часто встречается в регионах стареющей ткани также демонстрирующей нарушения функций электронно-транспортной цепи митохондрий (4). Эти данные и результаты многочисленных более ранних работ сформировали представление, согласно которому непрерывное накопление повреждений мтДНК может играть причинную роль в процессе старения. В изучении старения используется одна особая модель, а именно мыши-«мутаторы». У таких животных нарушена функция коррекции ошибок мтДНК-полимеразы-гамма (Polg), что ведет к накоплению случайных мутаций и делеций в мтДНК (5, 6). Для гомозиготных мышей-мутаторов (PolgD257A/D257A) характерна короткая продолжительность жизни и целый комплекс фенотипов, схожих с проявлениями нормального старения. У животных уменьшены емкость и активность электронно-транспортных цепей, емкость дыхательной цепи, снижены уровни АТФ (аденозин-5’-трифосфата), а также активация апоптотических механизмов (5, 6). Однако в большинстве исследований с использованием мышей-мутаторов были зарегистрированы лишь незначительные повышения уровня окислительного стресса, что часто сопровождает нарушение функционирования электронно-транспортной цепи в описанных выше нокаутированных мышиных моделях (6). Этот факт представляет интерес, так как окислительный стресс, независимо от того, является он причиной старения или нет, традиционно считается достоверным маркером старения. Часто высказывались предположения, что АФК могут нести ответственность за старение из-за своего мутагенного действия на мтДНК соматических клеток, индуцирующего порочный круг, в котором мутации мтДНК ведут к нарушениям функционирования электронно-транспортной цепи, запускающим продукцию еще большего количества повреждающих мтДНК АФК. Поэтому следует отметить, что в недавнем исследовании с использованием специфичного к митохондриям масс-спектрометрического зонда было зарегистрировано повышение уровня пероксида водорода в организме мышей-мутаторов в конце их жизни (7). Однако у молодых мышей-мутаторов подобного повышения зарегистрировано не было, несмотря на уже присущие им повышенные уровни мутаций мтДНК. Также с помощью данной методики не было выявлено никакого повышения у мышей дикого типа. Таким образом, несмотря на то, что высокие уровни митохондриальных АФК могут способствовать укорочению продолжительности жизни мышей-мутаторов (эту гипотезу поддерживает положительное влияние некоторых вмешательств с использованием антиоксидантов (8)), их роль в нормально старении, скорее всего, не очень важна. В мух-дрозофил и в образцах ткани головного мозга человека возрастное повышение количества мутаций мтДНК не вызывается окислительным стрессом (9, 10), что еще больше ослабляет гипотезу митохондриального старения, основанную на порочном круге.

Помимо этого, количественные данные, полученные в экспериментах на мышах-мутаторах, опровергают представление, согласно которому повреждения мтДНК вызывает старение. Продолжительность жизни гомозиготных мышей-мутаторов сокращена, однако груз мутаций мтДНК значительно больше, чем выявляется у старых животных или пожилых людей (11). Гетерозиготные мыши-мутаторы появляются на свет с грузом мутаций, в 30 раз превышающим данный показатель для старых мышей дикого типа, однако они не проявляют очевидных изменений фенотипа и имеют нормальную продолжительность жизни (11). Это ставит под сомнение предположение, что естественное медленное накопление возрастных мутаций мтДНК играет ведущую роль среди причин старения, а не является лишь одним из типов накопления повреждений, сопровождающих старение. Другая линия мышей — мыши-делеторы мтДНК — также интересны в данном контексте. У этих мышей происходит накопление массовых делеций мтДНК в постмитотических тканях, однако они имеют нормальную продолжительность жизни, несмотря на появление на поздних этапах жизни нарушений дыхательной функции в ряде тканей (12). Эти данные еще больше ослабляют представление о том, что повреждений мтДНК или нарушения функционирования митохондрий достаточно для ускорения процесса старения.

Как разобщить нарушение функционирования митохондрий и старение

Не во всех случаях частичная утрата митохондриальной функции приводит к укорочению продолжительности жизни, иногда она даже увеличивается (13). Убихинон является незаменимым переносчиком электронов в электронно-транспортной цепи, а белок MCLK1 (также известный как COQ7) — предпоследним ферментом в пути митохондриального биосинтеза убихинона. Мыши, не имеющий одной копии гена Mclk1 выглядят исключительно нормальными и живут дольше животных из того же помета, имеющий генотип дикого типа, несмотря на значительно сниженное митохондриальное дыхание. Гетерозиготные мыши имеют нормальные общие уровни концентрации убихинона в митохондриальных экстрактах, однако они снижены во фракции внутренней мембраны. Это вызывает снижение емкости дыхательной цепи, что, в свою очередь, приводит к снижению продукции АТФ. Продукция митохондриальных АФК (мтАФК) у таких мутантов повышается, тогда как общие уровни АФК не повышаются. Увеличенная продолжительность жизни таких мутантов также ассоциирована с медленным формированием биомаркеров старения, высокой экспрессией HIF-1a (индуцируемый при гипоксии фактор-1a) в макрофагах и повышенным иммунным ответом (13). Однако неизвестно, являются ли эти фенотипы необходимыми или достаточными для наблюдаемого увеличения продолжительности жизни.

Белок внутренней митохондриальной мембраны SURF1 необходим для сборки комплекса IV (цитохром С-оксидаза) — белкового комплекса, необходимого для протекания процесса окислительного фосфорилирования. Нокаутированная модель Surf1, в которой в экзон 7 встроен преждевременный стоп-кодон, приводит к появлению жизнеспособных мышей с увеличенной продолжительностью жизни (14). У этих мышей регистрируется ожидаемое снижение активности комплекса IV, составляющей 30–50% от нормы. В некоторых тканях наблюдается умеренное снижение митохондриального дыхания, однако не выявляется изменений в продукции АФК. К другим фенотипическим проявлениям относятся уменьшение массы жировой ткани, повышенная экспрессия регулятора митохондриального биогенеза PGC-1a (коактиватор-1-альфа гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом) (врезка 1), повышенная чувствительность к инсулину, устойчивость к индуцируемой кальцием гибели нейронов и повышение экспрессии нескольких белков, вовлеченных в митохондриальный отклик неструктурированных белков (UPRmt) (14–16). Существует другие свидетельства в пользу возможного участия митохондриального отклика неструктурированных белков в формировании продолжительности жизни млекопитающих. Например то, что универсальные для разных видов вмешательства, обеспечивающие долголетие, такие как гиперэкспрессия SIRT1, а также терапия рапамицином и ресвератролом, индуцируют митохондриальный отклик неструктурированных белков в клетках млекопитающих (17, 18). Однако остается неясным, каким образом утрата SURF1 увеличивает продолжительность жизни. SOD2 — супероксиддисмутаза митохондриального матрикса, выступающая в роли первой линии защиты от окислительного стресса посредством конвертирования супероксида в пероксид водорода. Гетерозиготные по Sod2 мыши (Sod2+/−) демонстрируют повышенные уровни окислительного стресса, о чем свидетельствует инактивация регистрирующих АФК ферментов, повышенная чувствительность к окислительному стрессу, нарушение митохондриального дыхания и повышенные уровни окислительных повреждений ДНК как в ядре, так и в митохондриях (19). Несмотря на это Sod2+/− мыши выглядят нормальными и имеют характерную для животных дикого типа продолжительность жизни. Таким образом, митохондриальных повреждений, индуцированных снижением эффективности антиоксидантной защиты, недостаточно для нарушения долголетия мышей.

Врезка 1. Положительное влияние сохранения или усиления митохондриальной функции
Белок PGC-1 является активатором транскрипции митохондриального биогенеза, окислительного метаболизма и нейтрализующий АФК ферментов. Чрезмерная экспрессия PGC-1 использовалась для сохранения или усиления митохондриальной функции. У мышей повышенные уровни PGC-1 в мышечной ткани обеспечивают сохранение мышечной функции при старении (40). У плодовых мушек дрозофил гиперэкспрессия PGC-1 в стволовых клетках и клетка-предшественниках кишечника увеличивает продолжительность жизни (41). Лежащие в основе этих эффектов механизмы неясны.

НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) является коферментом для многих реакций окислительного фосфорилирования, а также цикла трикарбоновых кислот. Уровни НАД+ снижаются по мере старения. Была продемонстрирована способность повышения уровней НАД+ увеличивать продолжительность жизни круглых червей C.elegans и улучшать показатели состояния здоровья старых мышей (17, 42). Эти эффекты опосредуются сиртуинами и ассоциированы с большим количеством и лучшим состоянием митохондрий.

Понятно, что нарушение функционирования митохондрий не уменьшает продолжительность жизни до тех пор, пока не достигнет критичного порога. Этот аргумент предоставляет потенциальное логическое объяснение того, почему, несмотря на исключительную важность митохондрий во многих клеточных функциях, некоторые дефекты митохондрий, какие как описаны выше, не ассоциированы с сокращенной продолжительностью жизни. Однако даже мыши с тяжелыми и продолжительными нарушениями функционирования митохондрий могут жить также долго, как мыши группы контроля, при частичном восстановлении их митохондриальных функций в среднем возрасте (20). Мутантные мыши с глобально нокаутированным в возрасте 2 месяца (молодые взрослые) геном Mclk1 (aogMclk1) демонстрировали сильное снижение уровня убихинона и нарушение митохондриального дыхания. В сердце, почках и скелетной мускулатуре интенсивность дыхания составляла только 50% от нормы. Мутантные мыши умирали в возрасте 9 месяцев с тяжелыми фенотипами, в том числе малым размером, отсутствием жировой ткани и шерсти, низкими уровнями глюкозы в крови, повышенными уровнями лактата, низкими показателями триглицеридов, периодами кататонии и тяжелыми неврологическими симптомами (20). Биосинтез убихинона можно восстановить в отсутствие катализируемого MCLK1 этапа с помощью терапии подходящим искусственным предшественником биосинтеза 2,4-дигидроксибензоатом (2,4-DHB) (21). Проведенная незадолго до смерти терапия нокаутированных мышей 2,4-дигидроксибензоатом обеспечивала практически полное фенотипическое восстановление, при котором мыши приобретали внешний вид, почти соответствующий внешнему виду животных дикого типа (за исключением небольшого дефицита массы тела), несмотря на лишь частичную нормализацию митохондриальной функции. Терапия обеспечивала полное восстановление нормальной продолжительности жизни, даже если мыши на протяжении почти всей жизни имели нарушение митохондриальной функции (20). Таким образом, ни хроническое, ни тяжелое острое нарушение митохондриальной функции не является достаточным условием для развития необратимых фенотипов, ограничивающих продолжительность жизни.

Представления, полученные в исследованиях на беспозвоночных

Некоторые из описанных выше исследований на беспозвоночные не смогли получить подтверждения причинной роли нарушения функционирования митохондрий в процессе старения. Более того, результаты недавней работы с модельными системами беспозвоночных животных свидетельствуют о том, что нарушения функционирования митохондрий фактически могут приводить к формированию внутриклеточных сигналов, стимулирующих процессы, препятствующие старению. Общепринято считать, что механизмы старения сохранились в ходе эволюции и их можно изучать на модельных организмах, в том числе на нематодах Caenorhabditis elegans и плодовых мушках Drosophila melanogaster. У C.elegans ген clk-1 является ортологом описанного выше мышиного гена Mclk1. Двадцать лет назад мутант clk-1 был первым описанным долгоживущим мутантом, у которого долголетие было ассоциировано с нарушением функционирования митохондрий (22). Впоследствии было идентифицировано еще несколько мутантов C.elegans, долголетие которых было ассоциировано с нарушением функционирования митохондрий (23, 24). Помимо этого было установлено, что использование РНК-интерференции (РНКи) для нокаутирования генов C.elegans, продукты которых функционируют в митохондриях, часто приводит к увеличению продолжительности жизни (25, 26). Этот феномен также характерен для дрозофил (27) и, возможно, для мышей (18). Судя по всему, по крайне мере несколько мутаций увеличивают продолжительность жизни посредством механизмов, отличающихся от механизмов, лежащих в основе эффектов РНКи (23). Однако предметом споров до сих пор остается вопрос: задействованы ли в обеспечение долголетия разные механизмы и даже то, какие механизмы вовлечены в нокаутирование с помощью РНКи.

Долгоживущие мутанты электронно-транспортной цепи

Точечные мутации гена C.elegans isp-1, кодирующего белок, содержащий железо и серу, митохондриального дыхательного комплекса III, ведут к нарушению функционирования митохондрий, однако значительно увеличивают продолжительность жизни (24). Нарушение функционирования митохондрий у мутантов isp-1 и схожих долгоживущих мутантов электронно-транспортной цепи, таких как мутанты nuo-6, повышает продукцию митохондриального супероксида (28). Это повышение, судя по всему, необходимо для увеличения продолжительности жизни, которое подавляет при терапии антиоксидантами. Способствующая долголетию роль продукции супероксида дополнительно подтверждается наблюдением, согласно которому терапия очень низкими концентрациями (0,1 мМ) способствующего продукции митохондриального супероксида гербицида параквата способна значительно увеличивать продолжительность жизни особей дикого типа без нарушения их митохондриальной функции, однако это воздействие не оказывает влияния на долгоживущих мутантов электронно-транспортной цепи (28). Это поддерживает представление, согласно которому возрастное повышение продукции митохондриальных АФК не означает, что АФК вызывают старение, а скорее свидетельствуют о том, что митохондриальные АКФ являются часть стресс-реакции, препятствующей сопровождающему старение накоплению повреждений (врезка 2) (29).

Врезка 2. АФК в других механизма увеличения продолжительности жизни

Сигнальное действие АФК связывалось с долголетием C.elegans, обусловленным нарушениями сигнальных механизмов, опосредованных инсулином и инсулиноподобным фактором роста-1 (43). Митохондрии также часто рассматривались как вовлеченные в долголетие, ассоциированные с низкокалорийной диетой. У C. elegans режим низкокалорийной диеты, обеспечиваемый ингибированием гликолиза под действием 2-дезокси-D-глюкозы, способствует формирования АФК и последующему долголетию (44). Однако митохондриальные АФК, генерируемые паракватом, могут еще больше увеличить продолжительность жизни имеющих нарушения питания мутантов eat-2. Это свидетельствует о том, что механизм действия низкокалорийной диеты отличается от механизма увеличения продолжительности жизни, инициируемого митохондриальными АФК (28). Недавно было установлено, что фактор транскрипции C. elegans SKN-1 (гомолог фактора транскрипции позвоночных NRF1/2), критичный для развития реакции на окислительный стресс, также вовлечен во взаимосвязь между митохондриальной функцией и эффектами низкокалорийной диеты (45).

Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что один из способствующих долголетию механизмов действия митохондриальных АФК действует через естественный сигнальный механизм апоптоза, посредством активации определенного комплекса изменений экспрессии генов без индукции клеточной гибели (рисунок 2А) (30). Естественный механизм апоптоза физически ассоциирован с митохондриями и чувствителен к митохондриальным АФК у позвоночных, у которых он способствует поддержанию гомеостаза путем элиминации ненужных клеток или клеток с нарушенными функциями. У C.elegans этот сигнальный путь может быть использован двумя способами: для стимуляции апоптоза при запуске экспрессией EGL-1 или для стимуляции лучшего выживания при запуске экспрессией CED-13 или митохондриальными АФК. Митохондриальные АФК предположительно действуют на CED-9 (BCL2-подобный), прикрепленный к внешней мембране митохондрий, или на CED-4 (APAF1-подобный), связанный с CED-9 (рисунок 2A). Известно, что экспрессия гена ced-13 контролируется CEP-1 — гомологом p53 у C.elegans, — который также влияет на способствующие долголетию сигналы митохондриальных АФК (31, 32). Результаты исследований на дрожжах свидетельствуют от том, что митохондриальные АФК также могут повлиять на долголетие посредством запуска неканонической активации механизмов повреждения ДНК (33).

Рисунок 2. Способствующие долголетию реакции на митохондриальный стресс. (А) У C.elegans способствующие долголетию сигналы от митохондриальных АФК действуют посредством естественного механизма апоптоза. В дальнейшем он модулируется ключевыми механизмами стресс-реакции. (В) Было высказано предположение, что митохондриальный отклик неструктурированных белков является связующим звеном между митохондриальным стрессом и увеличением продолжительности жизни, однако до сих пор неясно, достаточно ли одной его активации для увеличения продолжительности жизни.

Измененный метаболизм энергии у долгоживущих мутантов электронно-транспортной цепи (низкое потребление кислорода и низкие уровни АТФ) также могут играть роль в их долголетии, так как митохондриальные АФК у этих мутантов изменяют АТФ-зависимые процессы поведения и развития, возможно посредством перераспределения потребления АТФ на защитные процессы (30). Это согласуется с данными, согласно которым регуляторы метаболизма адензин-5’-монофосфат(АМФ)-киназа и HIF-1a модулируют эффекты сигнального пути, опосредуемого митохондриальными АФК (34, 35).

Активация митохондриального отклика неструктурированных белков

Митохондриальный отклик неструктурированных белков позволяет клеткам справляться с присутствием несвернутых или неправильно свернутых белковых молекул в митохондриях посредством передачи сигнала стресса в ядро и повышения активации митохондриальных шаперонов и протеаз (36). Было высказано предположение, что активация митохондриального отклика неструктурированных белков способствует долголетию и ответственна за увеличение продолжительности жизни, индуцируемое терапией ресвератролом и рапамицином (17), а также за увеличение продолжительности жизни, следующее за нарушением митохондриальной функции, индуцируемым РНКи-нокаутирование компонентов электронно-транспортной цепи (23, 37) или компонентов трансляционных механизмов митохондрий (рисунок 2В) (18). Однако механизмы, индуцируемые РНКи и обеспечивающими долголетие точечными мутациями электронно-транспортной цепи, судя по всему, абсолютно не связаны между собой, в особенности учитывая суммируемость их влияния на продолжительность жизни (23).

Тем не менее, открытым остается вопрос о том, достаточно ли активации митохондриального отклика неструктурированных белков для увеличения продолжительности жизни. Активация митохондриального отклика неструктурированных белков может быть разобщена с увеличением продолжительности жизни у C.elegans (38). 

Например, обеспечивающие приобретение новой функции аллели гена atfs-1, кодирующего ядерный фактор транскрипции, запускающий митохондриальный отклик неструктурированных белков в ответ на регистрацию митохондриального стресса, не увеличивает продолжительность жизни. Более того, обеспечивающие утрату функции аллели гена atfs-1 не всегда предотвращают долголетие, индуцированное РНКи-нокаутированием субъединиц электронно-транспортной цепи.

Даже несмотря на то, что ATFS-1-зависимый митохондриальный отклик неструктурированных белков и другие механизмы белкового гомеостаза митохондрий (39) сами по себе могут не приносить долголетия, они могут быть необходимы для обеспечения возможности увеличения продолжительности жизни у долгоживущих мутантов с подверженными стрессу митохондриями, таких как мутанты clk-1 и isp-1 (37, 39). Увеличение продолжительности жизни мутантов исключалось в случае предотвращения активации этих механизмов, защищающих митохондрии от последствий нарушения функционирования, так как такое вмешательство приводило к развитию очень тяжелых искусственных фенотипов.

Таким образом, существует два различных механизма увеличения продолжительности жизни через нарушение функционирования митохондрий: один из них индуцируется точечными мутациями в субъединицах электронно-транспортной цепи, что повышает продукцию АФК и вовлекает механизма апоптоза, тогда как другой индуцируется РНКи-нокаутированием компонентов электронно-транспортной цепи и трансляционных механизмов митохондрий. Роль метастаза митохондриальных белков в обоих механизмов менее понятна, однако она может быть защитной, способствующей увеличению продолжительности жизни, индуцированному митохондриальным стрессом (рисунок 2В).

Заключение

Исследования как на позвоночных, так и беспозвоночных демонстрируют тесную взаимосвязь между митохондриями и долголетием. С одной стороны, нет сомнений в том, что митохондрии изнашиваются со временем. Однако похоже, что само по себе это функционального угасание не способно вызывать старение. С другой стороны, некоторые отклонения от нормального митохондриального статуса могут запускать реакции, оказывающие защитное действие и увеличивающие продолжительность жизни. Эти данные указывают на неожиданную сложность взаимосвязи между митохондриями и долголетием.

Список использованной литературы

1. M.  Picard et al., Aging Cell 9,  1032–1046  (2010).

2. S. DiMauro, E. A. Schon, V. Carelli, M. Hirano, Nat. Rev. Neurol. 9,  429–444 (2013).

3. D. C. Wallace, W. Fan, Genes Dev. 23, 1714–1736 (2009).

4. G. C. Kujoth, P. C. Bradshaw, S. Haroon, T. A. Prolla, PLOS Genet. 3, e24 (2007).

5. A. Trifunovic et al., Nature 429, 417–423 (2004).

6.   G. C. Kujoth et al., Science 309, 481–484 (2005). 

7.    A. Logan et al., Aging Cell 13, 765–768 (2014).

8. D. F. Dai et al., Aging Cell 9, 536–544  (2010).

9.  S. R. Kennedy, J. J. Salk, M. W. Schmitt, L. A. Loeb, PLOS Genet. 9, e1003794 (2013).

10. L. S. Itsara et al., PLOS Genet. 10, e1003974 (2014).

11. M. Vermulst et al., Nat. Genet. 39, 540–543 (2007).

12. H. Tyynismaa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 17687–17692 (2005).

13. S.  Hekimi, OncoImmunology 2,  e23793 (2013).

14. C. Dell’Agnello et al., Hum. Mol. Genet. 16, 431–444 (2007).

15.  D. A. Pulliam et al., Biochem. J. 462, 359–371 (2014).

16.   S. S. Deepa et al., FASEB J. 27, 1371–1380 (2013).

17. L.  Mouchiroud et al., Cell 154, 430–441  (2013).

18. R. H. Houtkooper et al., Nature 497, 451–457 (2013).

19. H. Van Remmen et al., Physiol. Genomics 16, 29–37 (2003).

20. Y. Wang, D. Oxer, S. Hekimi, Nat. Commun. 6, 6393 (2015).

21. L. X. Xie et al., J. Biol. Chem. 287, 23571–23581 (2012).

22. S. Felkai et al., EMBO J. 18, 1783–1792 (1999).

23. W. Yang, S. Hekimi, Aging Cell 9, 433–447  (2010).

24. J. Feng, F. Bussière, S. Hekimi, Dev. Cell 1, 633–644 (2001).

25. A. Dillin et al., Science 298, 2398–2401  (2002).

26. S. S. Lee et al., Nat. Genet. 33, 40–48  (2002).

27. J. M. Copeland et al., Curr. Biol. 19, 1591–1598  (2009).

28. W. Yang, S. Hekimi, PLOS Biol. 8, e1000556   (2010).

29. S. Hekimi, J. Lapointe, Y. Wen, Trends Cell Biol. 21, 569–576 (2011).

30. C. Yee, W. Yang, S. Hekimi, Cell 157, 897–909    (2014).

31. B. Schumacher et al., Cell Death Differ. 12, 153–161 (2005).

32. A. Baruah et al., PLOS Genet. 10, e1004097 (2014).

33. E. A. Schroeder, N. Raimundo, G. S. Shadel, Cell Metab. 17, 954–964  (2013).

34. A. B. Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, E4458–E4467  (2014).

35. L. Walter, A. Baruah, H. W. Chang, H. M. Pace, S. S. Lee, PLOS Biol. 9, e1001084 (2011).

36. C. M. Haynes, C. J. Fiorese, Y. F. Lin, Trends Cell Biol. 23, 311–318 (2013).

37. J. Durieux, S. Wolff, A. Dillin, Cell 144, 79–91 (2011).

38. C. F. Bennett et al., Nat. Commun. 5, 3483 (2014).

39. B. M. Baker, A. M. Nargund, T. Sun, C. M. Haynes, PLOS Genet. 8,  e1002760 (2012).

40. L. M. Dillon, A. P. Rebelo, C. T. Moraes, IUBMB Life 64, 231–241 (2012).

41. M. Rera et al., Cell Metab. 14, 623–634 (2011).

42. A. P. Gomes et al., Cell 155, 1624–1638 (2013).

43. K. Zarse et al., Cell Metab. 15, 451–465 (2012).

44. T. J. Schulz et al., Cell Metab. 6, 280–293 (2007).

45. J.  Paek et al., Cell Metab. 16, 526–537  (2012).

Mitochondrial dysfunction and longevity in animals: Untangling the knot
Science 350, 1204 (2015); DOI: 10.1126/science.aac4357
http://science.sciencemag.org/content/350/6265/1204.short