Несколько лет назад молекулярный биолог Джон Седивы (John Sedivy) выполнил шуточный
По словам Седивы, более научные попытки определения биологического возраста — скорости старения человеческого тела независимо от хронологического возраста — являются одинаково «притянутыми за уши». Спустя несколько десятилетий неудачных попыток идентификации в крови и различных тканях «биомаркеров», соответствующих статусу процесса старения, исследователи до сих пор не пришли к соглашению о возможности измерения «биологического» возраста и даже о значении данного термина. Седивы утверждает, что, несмотря на заявления некоторых компаний, это действительно так: не существует метода, который позволил бы взять образец кожи или крови человека и сказать ему его реальный биологический возраст.
Несмотря на это привлекательность объективного теста на старение очень велика. Такой тест, например, помог бы в поиске антивозрастных препаратов и в планировании лечения пожилых пациентов. Недавние достижения в области молекулярной биологии старения обеспечили появление нескольких кандидатов. Они все основываются на связанных со старением молекулярных изменениях, однако результаты всех этих тестов искажаются
ДЛИНА ТЕЛОМЕР.
В
Впоследствии эта работа получила Нобелевскую премию, отчасти потому, что она подала надежды на глубокое проникновение в механизмы старения. Так как теломеры укорачиваются при каждом делении клетки, многие исследователи рассматривали их как молекулярный профиль, подобный часам. Несмотря на вскрытые интригующие ассоциации популяционного масштаба между длиной теломер, заболеваниями и смертностью, последующие попытки использование теломер в качестве долгожданного биомаркера старения не увенчались успехом. Грейдер отмечает, что к искажающим результаты переменным относится вариабельность длины теломер среди людей одного возраста. Она также добавляет, что недавно исследователи открыли очевидный компромисс между сглаживающими эффекты возраста длинными теломерами и повышенным риском развития определенных типов рака.
Такие предостережения не остановили ряд компаний и исследователей, в том числе Блэкберн (бывшего руководителя Грейдер) от разработки коммерческих тестов на основе теломер. В 2010 году Блэкберн стала сооснователем базирующейся в
В
Другие специалисты разделяют ее скептицизм. По словам биолога из медицинского центра Техасского
ГЕНЫ И ДНК.
В 2013 году специалист по биоинформатике и генетик Стив Хорват (Steve Horvath) из университета Калифорнии в
Метилирование может изменять экспрессию генов и известно, что его закономерности по всему геному изменяются в течение жизни.
Хорват считает, что ему удалось найти в этих закономерностях молекулярный профиль старения. Путем анализа уровней метилирования 353 регионов генома в более чем 13 000 образов тканей человека он разработал алгоритм, позволяющий определять хронологический возраст человека с точностью более чем 90%. После этого, для оценки точности своего алгоритма, он сузил зону поиска до отдельных тканей. Показало ли это, что более восприимчивые к заболеваниям ткани стареют быстрее, чем организм в целом?
Он обнаружил весьма интригующие закономерности: согласно эпигенетическим часам, предрасположенная к развитию рака ткань молочной железы оказалась на несколько лет старше организма в целом. Образцы мозжечка, выделенные у умерших долгожителей, напротив, демонстрировали сравнительно моложавые профили метилирования ДНК. Хорват еще не знает, чем обусловлены такие различия, однако он надеется, что они указывают на фундаментальные механизмы старения, которые можно замедлить или прервать с помощью препаратов или других вмешательств. Несмотря на то, что несколько независимых лабораторий воспроизвели полученные им результаты, исследователям необходимо лучше разобраться в том, что в действительности является движущей силой эпигенетических часов, говорит Хорват, планирующий в ближайшее время коммерциализировать свое открытие.
Другие группы предпринимают попытки использовать различные генетические индикаторы для разграничения профилей здорового старения от профилей заболеваний. В этом месяце исследователи описали подход, основанный на определенных мутациях, постепенно накапливающихся со временем в тканях человека. Как утверждает
По словам Седивы, до принятия научным сообществом все подобные маркеры нуждаются в независимом воспроизведении результатов и более детальном изучении. В то же время Грейдер отмечает, что для проверки предположения, что люди, имеющие определенные профили метилирования или генной экспрессии, в действительности подвержены повышенному риску развития заболеваний или смерти, крайне необходимо проведение проспективных лонгитюдных исследований.
ДОЛГОЖИВУЩИЕ БЕЛКИ.
Несмотря на очевидность того, что экспрессия генов и метилирование изменяются со временем, ни один из этих параметров не является непосредственным показателем уровня повреждений, наносимых временем клеткам организма по мере их старения, утверждает Мартин Хетцер (Martin Hetzer), молекулярный биолог и
В отличие от регулярно регенерирующих клеток печени и кишечного тракта, нервные клетки головного мозга не некоторые клетки сердца никогда не делятся. Их возраст фактически соответствует возрасту человека. Исследователи на протяжении долгого времени считали, что даже если клетки не регенерируют, входящие в их состав белки должны регулярно обновляться. Однако недавно Хетцер и его коллеги в экспериментах на мышах сделали то, что они назвали «шокирующим» открытием. Они установили, что в действительности некоторые белки не обновляются на регулярной основе, а сохраняются на протяжении всей жизни животного.
Хетцер и его коллеги считают, что, так как долгоживущие белки более подвержены накоплению повреждений и утрате функциональности, они могут предоставить новый способ отслеживания процесса старения. В исследовании, результаты которого были опубликованы в сентябре в журнале Cell Systems, они выделили десятки тысяч белков из образцов печени и головного мозга
Большая часть возрастных изменений у крыс имела место в головном мозге и затрагивала белки, которым принадлежат ключевые функции в таких механизмах, как пластичность нейронов, клеточная организация и формирование памяти. По словам Хетцера, это
МЕТАБОЛИТЫ В КРОВИ.
Применимый на практике биомаркер старения должен быть дешевым и легко выявляемым в крови, утверждает Элин Слэгбум (Eline Slagboom), молекулярный эпидемиолог из медицинского центра университета Лейдена в Нидерландах. Ее группа проводит включающее несколько поколений исследование с участием 3 500 людей в возрасте от 40 до 110 лет.Целью работы является поиск метаболитов сыворотки и плазмы крови, по уровням которых можно определить состояние сердечно-сосудистой системы, депрессию, деменцию, сахарный диабет и вероятность смертности. Одним из кандидатов является соединение альфа-1-ацидгликопротеин, уровень которого повышается по мере старения и ассоциирован с повышенным риском смертности. Слэгбум и ее коллеги также изучают взаимосвязь между метаболическим здоровьем и старением в рамках объединенного исследования, в котором используются 20 других голландских когорт, включающих 25 000 человек в возрасте от 15 до 110 лет. В рамках менее масштабного исследования они подводят итоге работы всего направления, посвященного поиску часов старения. Они собирают данные о длине теломер, метилировании, метаболитах и генной экспрессии для 6 000 человек в возрасте от 20 до 90 лет для определения маркера, который, если таковой имеется, позволяет в наибольшей точность прогнозировать смертность и заболеваемость.
По словам Луиджи Фонтана (Luigi Fontana), специалиста по системной биологии из университета Вашингтона в Сент-Луисе, штат Миссури, на карту поставлено многое. Значимые биомаркеры исключительно важны для дальнейшего движения области изучения старения вперед, так как они могут позволить проводить краткосрочные клинические исследования перспективных антивозрастных препаратов, таких как рапамицин. Слэгбум добавляет, что они также могут помочь в определении пожилых людей, здоровье которых позволяет проводить такие вмешательства, как замена тазобедренного сустава или прием нового лекарственного средства, а также тех, кто нуждается в дополнительной поддержке, тренировке или питании перед проведением подобных вмешательств, и тех, кого вообще не следует подвергать подобной терапии.
В конечном счете, Седивы утверждает, что, скорее всего, ни один индивидуальный маркер не сможет предоставить однозначную информацию о реальном возрасте человека. Для составления реальной картины понадобится множество маркеров. Также не помогут в определении отпущенного человеку времени тесты, анализирующие состояние одного органа или ткани. Он отмечает, что изучающие старение исследователи должны брать пример с того, как механики оценивают состояние бывшего в употреблении автомобиля. Они рассматривают его как набор деталей, изнашивающихся с разной скоростью и имеющих разную важность для работы всего устройства. В конце концов, «если у вас лопнула покрышка, это не так серьезно, а если сломалась коробка передач – вы мертвы», говорит Седивы.
Emily Underwood
The final countdown
http://www.sciencemag.org/special-issue-news/final-countdown
SCIENCE 4 DECEMBER 2015 • VOL 350 ISSUE 6265