Экспериментальное конструирование лекарств на основе молекулярных фрагментов

Разработчики

К. В. Муррей, Ф. Хайдук, Ч. Ванг и др.

Описание технологии

Важнейшим шагом в разработке лекарств является поиск низкомолекулярных соединений, которые связываются с биологической мишенью с высокой аффинностью и селективностью. Стандартным методом, который традиционно используется в фармацевтической промышленности для идентификации соединений-хитов или соединений-лидеров, является высокопроизводительный скрининг (ВПС). Однако этот метод имеет несколько ограничений, таких как слабый охват химического пространства соединений, которые потенциально могут оказаться лекарственными (106–107 соединений, подвергаемых скринингу, против 1060 соединений, которые потенциально могут оказаться лекарствами); малое количество соединений-хитов и их неблагоприятные физико-химические свойства (например, высокая молекулярная масса и высокая гидрофобность). В результате этого оптимизация хитов, полученных в ходе ВПС, и их превращение в лекарственные соединения может оказаться сложной задачей, которая выполняется с низкой эффективностью.

Альтернативным подходом разработки лекарственных соединений является конструирование лекарств на основе молекулярных фрагментов (англ. fragment-based drug design, FBDD). В ходе FBDD соединения-лидеры конструируются из небольших фрагментов, при этом используются преимущества как случайного скрининга, так и драг-дизайна на основе структуры мишени (англ. — structure-based drug design, SBDD). 

По сравнению с ВПС, технология FBDD имеет несколько преимуществ, включая обработку большего химического пространства (более высокое химическое разнообразие), более высокое количество хитов и более высокую эффективность лиганда (LE = -log IC50/количество тяжелых атомов).

Первый этап FBDD — это обнаружение слабых и средних связующих звеньев (от 5 mM до 1 μM) желаемой мишени путем скрининга библиотеки, содержащей сотни или тысячи фрагментов в высокой концентрации. Для отбора фрагментов используются такие методы, как ядерный магнитный резонанс, масс-спектроскопия, рентгеноструктурная кристаллография и спектроскопия поверхностного плазмонного резонанса. Эти биофизические методы являются высокочувствительными к относительно слабым связующим звеньям фрагментов. Затем, основываясь на структурной информации о комплексе мишень-фрагмент, используются различные стратегии оптимизации, позволяющие увеличить аффинность фрагментов-хитов. Среди таких стратегий, которые можно использовать как по-отдельности, так и в различных комбинациях, следует назвать связывание фрагмента, эволюцию фрагмента, оптимизацию фрагмента и самосборку фрагмента. Наконец, оптимизация соединения-лидера и превращение его в соединение-кандидат технически подобна процедуре, которая используется в традиционных методах разработки лекарств.

Хотя FBDD внес существенный вклад в разработку лекарств, он имеет ряд ограничений. Во-первых, необходимо обеспечить анализ еще большей области пространства потенциальных лекарственных соединений. Так, с помощью технологии FBDD, в которой обычно используется библиотека размером около 1000 фрагментов, можно обработать только химическое пространство размером около 109 молекул. Это больше, чем позволяет технология ВПС, но все же недостаточно много. Во-вторых, существующие в настоящее время методы отбора фрагментов требуют высокого качества целевых белков, дорогого оборудования и специальных знаний, что ограничивает применение этих методов для работы с широким кругом мишеней. Так, технологию FBDD сложно применить к мембранным белкам (например, к рецепторам, связанным с G-белком), поскольку данная технология предъявляет высокие требования к количеству, чистоте и растворимости целевых белков, что необходимо для мечения и кристаллизации. В-третьих, существующие методы FBDD почти не позволяют воздействовать на пластичность и селективность в ходе выявления и оптимизации фрагментов, т. к. конформация и ключевые взаимодействия исходных фрагментов-хитов могут измениться при их соединении в новую молекулу.

Практическое применение

Несмотря на существующие трудности, экспериментальное конструирование лекарств на основе молекулярных фрагментов представляет собой перспективную технологию драг-дизайна.

Лаборатории

• Pharmaceutical Discovery Division, Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois 60064, (США).
• Astex Therapeutics Ltd., 436 Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge CB4 0QA, (Великобритания)
• College of Chemistry, Fuzhou University, Fuzhou, Fujian, (Китай)
• Department of Pharmacology and Toxicology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, (США)
• Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, Ohio, (США)

Ссылки

Публикации

• Hajduk, Philip J., and Jonathan Greer. «A decade of fragment-based drug design: strategic advances and lessons learned." Nature reviews Drug discovery 6.3 (2007): 211–219.
• Chessari, Gianni, and Andrew J. Woodhead. «From fragment to clinical candidate-a historical perspective." Drug discovery today 14.13 (2009): 668–675.
• Bembenek, Scott D., Brett A. Tounge, and Charles H. Reynolds. «Ligand efficiency and fragment-based drug discovery." Drug discovery today 14.5 (2009): 278–283.
• Yu, Wenying, et al. «Discovery of novel STAT3 small molecule inhibitors via in silico site-directed fragment-based drug design." Journal of medicinal chemistry 56.11 (2013): 4402–4412.
• Chen, Haijun, et al. «Fragment-based drug design and identification of HJC0123, a novel orally bioavailable STAT3 inhibitor for cancer therapy." European journal of medicinal chemistry 62 (2013): 498–507.