Простые и сложные дистрофии сетчатки связаны с совершенно разными сетями заболеваний

Разработчик

Кристина Киль, Клара Ластруччи, Филип Дж. Лютерт, Луис Серрано и др.

Описание технологии

Ретинопатии или дистрофии сетчатки представляют собой группу моногенетических или сложных заболеваний, вызывающих дегенерацию сетчатки. Больные обычно испытывают постепенную потерю зрения, что может привести к слепоте. Моногенетические расстройства вызываются редко встречающейся генетической мутацией и обычно возникают в раннем возрасте. Другие заболевания, например, возрастная макулярная дегенерация (AMD), развиваются в позднем возрасте и считаются сложными по своему происхождению из-за сочетания генетических факторов старения, факторов окружающей среды и образа жизни.

В данной технологии применяются методы, основанные на сетях болезни (теория сети болезни), для сравнения сетей генов заболевания и патологических механизмов моногенных и сложных ретинопатий, с использованием AMD в качестве примера последних. Разработчики технологии показали, что, как это не удивительно, но сети генов, связанных с различными формами ретинопатий, в целом не перекрываются, несмотря на их перекрывающиеся ретинальные фенотипы. Кроме того, гены риска AMD участвуют во многих сетях с партнерами по взаимодействию, которые не связаны между собой. Для этих генов-партнеров нельзя непосредственно предсказать связанные c ними клеточные и физиологические функции в отношении потери зрения, основываясь на интеграции с опубликованными сетями взаимодействий. Кроме того, упомянутые партнеры и сети, в которые они входят, связаны с различными универсальными путями, влияющими на общую целостность тканей и гомеостаз. Таким образом, AMD, по всей вероятности, представляет собой эндофенотип с различным патогенетическим течением у разных субъектов. Локализация этих патологических механизмов и процессов внутри различных анатомических отделов сетчатки, а также между этими отделами, обеспечивает новое представление об AMD, которое может быть распространено на сложные ретинопатии в целом. Этот подход может генерировать улучшенные варианты лечения, которые нацелены на множество процессов с целью восстановления тканевого гомеостаза и поддержания зрения.

Практическое применение

Эта технология показывает место подхода, основанного на сетях болезни, в исследованиях различных типов дистрофий сетчатки и разработке методов их лечения. Такой подход высоко эффективен для простых ретинопатий и помогает разработать лечение таких заболеваний.

Однако при сложных дистрофиях сетчатки подход, основанный на генах/сетях и метаболических путях (интерактоме), не приводит к физиологически определенным функциям, непосредственно связанным со зрением. Чтобы выйти за рамки этих ограничений, необходимо объединить информацию, полученную из физиологии и интерактомики, и определить ее взаимосвязь с центральной стадией тканевых процессов. В перспективе интеграция и связывание этих процессов в масштабах клетки и при различных клеточных состояниях может способствовать созданию многомасштабных моделей патогенеза AMD, основанных на роли агентов болезни. В свою очередь, эти модели могут служить основой для комплексного прогнозирования риска развития возрастной макулярной дегенерации у пациентов.

Лаборатории

• EMBL/CRG Systems Biology Research Unit, Centre for Genomic Regulation (CRG), Barcelona Institute of Science and Technology, Barcelona (Spain)
• Universitat Pompeu Fabra (UPF), Barcelona (Spain)
• Department of Ocular Biology and Therapeutics, UCL Institute of Ophthalmology, and NIHR Biomedical Research Centre, University College London, London (UK)
• Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona (Spain)

Ссылки

Публикации

• Kiel, C. et al. «Simple and complex retinal dystrophies are associated with profoundly different disease networks." 7 Scientific Reports (2017): 41835.
• Kiel, C. et al. «Structural and functional protein network analyses predict novel signaling functions for rhodopsin." 7 Mol. Syst. Biol. (2011): 551.
• Rakoczy, E.P. et al. «Analysis of disease-linked rhodopsin mutations based on structure, function, and protein stability calculations." 405 J. Mol. Biol. (2011): 584–606.