База данных исследований по борьбе со старением

Автор:

Т. Боланд

История:

3D печать для создания клеточных конструкций впервые была применена в 2003 г., когда Томас Боланд из университета Клемсона (США) запатентовал использование метода струйной печати для клеток. В этом процессе используется модифицированная система крапления, которая позволяет накладывать клетки на 3D матрицы, размещенные на определенном субстрате.

Органы, которые были успешно напечатаны таким методом и внедрены в клиническую практику, являются либо довольно плоскими, как кожа, либо трубчатыми, как кровеносные сосуды, либо полыми, как мочевой пузырь. Когда подобные искусственные органы нужны для трансплантации, их обычно создают из собственных клеток пациента.

Создание более сложных органов находится в стадии исследования. Среди таких органов сердце, поджелудочная железа и почки. К сожалению, пока довольно сложно предсказать, когда такие органы можно будет использовать в медицинской практике.

В 2013 г. компания Organovo, используя 3D биопринтинг, создала человеческую печень. Хотя такая печень и не годится для трансплантации, она используется как среда для тестирования различных лекарств.

Пример:

Среди органов, которые были успешно отпечатаны и уже используются в клинической практике, можно назвать кожу, кровеносные сосуды и мочевой пузырь.

Описание:

3D биопринтинг — это процесс формирования пространственных клеточных структур путем использования технологии 3D печати. При этом в создаваемой клеточной конструкции функции и жизнеспособность клеток сохраняются. 3D печать позволяет создавать структуру определенного органа слой за слоем, формируя матрицу для клеток. Затем производится засевание такой матриц клетками, при котором нужные клетки наносятся непосредственно на матрицу. Кроме того, исследуется возможность вносить клетки непосредственно в материал, из которого печатается матрица, вместо того, чтобы засеивать клетками уже готовую матрицу.
3D биопринтинг применяется в регенеративной медицине и предназначен для восполнения потребности в тканях и органах, пригодных для трансплантации. 3D биопринтинг уже успешно применяется для формирования и трансплантации некоторых тканей, например, многослойной кожи, кости, сосудов, тканей сердца и хрящевых структур. 3D биопринтинг находит применение и в других областях, среди которых создание высокопроизводительных тканевых моделей для научных исследований, исследований в области токсикологии и разработки лекарственных препаратов.

Дополнения и критика:

По сравнению с небиологической печатью, 3D биопринтинг имеет существенно большую степень сложности за счет необходимости выбора подходящих материалов, типов клеток, факторов роста и дифференцировки, а также за счет технических трудностей, связанных с чувствительностью живых клеток и тканевых структур. Для того, чтобы успешно справиться с этими трудностями, необходимо объединить технологии из разных областей, таких как инженерия, наука о биоматериалах, клеточная биология, физика и медицина.

Публикации:

• Mironov, Vladimir, Nuno Reis, and Brian Derby. «Review: bioprinting: a beginning.» Tissue engineering 12.4 (2006): 631-634.
• Derby, Brian. «Bioprinting: inkjet printing proteins and hybrid cell-containing materials and structures.» J. Mater. Chem. 18.47 (2008): 5717-5721.
• Murphy, Sean V., and Anthony Atala. «3D bioprinting of tissues and organs.» Nature biotechnology 32.8 (2014): 773-785.
• Cui, Xiaofeng, et al. «Direct human cartilage repair using three-dimensional bioprinting technology.» Tissue Engineering Part A 18.11-12 (2012): 1304-1312.

Авторы:

Норио Танигути, Эрик Дрекслер, Роберт Фрейтас

История:

Наука не стоит на месте. Нанотехнологии и наноматериалы нашли свое применение и в медицине. На рубеже XXI столетия возникло такое направление как наномедицина. Это направление стремительно развивается, многие нанотехнологии уже одобрены и запатентованы для применения в области доставки лекарств, диагностики и лечения заболеваний, регенерации тканей и др.

Пример:

Примером использования нанотехнологий в медицине служат наноботы и нанокомпьютеры. Наноботы — микроскопические наномашины будущего; они обладают высокой чувствительностью, точностью, «послушно» и четко выполняют команды от управляющего компьютера. С помощью наноботов возможно осуществлять сборку молекул, регенерацию тканей in vivo. Нанороботы управляются нанокомпьютерами, которые отличаются высокой точностью вычислений и программирования.

Описание технологии:

Наноустройства уже находят применение в борьбе со старенияем кожи. Однако это только начало.

 Потенциал нанотехнологий безграничен. Технологии доставки лекарственных средств с помощью наночастиц обладают высокой точностью и нацелены на высокоспецифичную мишень. Это особенно важно для лечения возраст-зависимых и онкологических заболеваний. 

Наноматрицы для регенерационной медицины уже широко применяются для выращивания тканей in vitro, однако технологии совершенствуются и вскоре будет возможно регенерация органов и тканей в теле человека.

Инъекция наноботов позволит медикам посмотреть на организм человека изнутри, что чрезвычайно повысит точность диагностики заболеваний. Эти устройства выведут проблемы человека «на большой экран».

Активно разрабатываются наночипы для борьбы с такими трудноизлечимыми заболевания как эпилепсия. Наночипы позволят управлять приступами судорог, анализируя сигналы мозга.

Также нанотехнологии открывают широкие возможности для применения в персонализированной медицине, медицинском контроле пациентов, управлении протезами.

Дополнения и критика:

Все вышеизложенные перспективы применения являются очень многообещающими, однако есть некоторые опасения и проблемы, связанные с применением наночастиц в медицине. Во-первых, необходимо создать абсолютно инертные частицы, которые при попадании в организм не вызывали ответной реакции иммунной системы и не взаимодействовали с молекулами самого организма. Во-вторых, ученые все еще не могут решить проблему токсичности нанороботов для организма: опыты на животных не дают однозначного ответа. В-третьих, существует опасность повреждения биомолекул, мембран и клеток из-за вторжения наноустройств.

Несмотря на эти проблемы, все же можно сказать, что наномедицина — направление очень молодое и перспективное, а устранение негативных последствий — дело времени и объема исследований.

Публикации:

• Moghimi, S. Moein, and Z. Shadi Farhangrazi. «Nanomedicine and the complement paradigm." Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine9.4 (2013): 458–460.
• Krol, Silke, Rutledge Ellis-Behnke, and Piero Marchetti. «Nanomedicine for treatment of diabetes in an aging population: state-of-the-art and future developments." Maturitas 73.1 (2012): 61–67.
• Saha, Moni. «Nanomedicine: promising tiny machine for the healthcare in future-a review." Oman medical journal 24.4 (2009): 242.
• Singh, Neeraj, Courtney A. Cohen, and Beverly A. Rzigalinski. «Treatment of neurodegenerative disorders with radical nanomedicine." Annals of the New York Academy of Sciences 1122.1 (2007): 219–230.

Автор:

Р. С. Вилсон, Всемирная организация здравоохранения.

История:

О пользе физической активности известно с давних пор. Еще Гиппократ сказал: «Ничто не истощает организм так, как физическое бездействие». Подтверждением этому служат многочисленные наблюдения простых людей и исследования ученых. 

Однако о пользе умственных упражнений, когнитивных игр, регулярной тренировки ума долгое время оставалось только догадываться. И только в 2000-х годах нейробиологи из университетского колледжа города Ирвин впервые получили наглядное доказательство того, что обучение способствует здоровью мозга. Исследования показали, что тренировка памяти, когнитивные игры и упражнения оказывают положительное влияние на регенерацию нейронов головного мозга.

Пример:

Исследователи из Европейского кардиологического общества доказали, что всего четверть часа физических упражнений в день существенно снижают риск смерти у пожилых людей на 51%. Посвященный результатам работы доклад был озвучен на конференции EuroPRevent 2015.

В 2013 году журнал Neurology опукликовал статью исследователей из Медицинского центра Университета Раша в Чикаго, которая утверждает, что регулярная умственная активность сохраняет память в пожилом возрасте.

Описание:

Убедительные доказательства ученых демонстрируют положительное воздействие физической и умственной активности на психическое и физическое здоровье. Физическая нагрузка положительно воздействует на конкретные аспекты обмена веществ. 

ВОЗ утверждает, что физическая нагрузка — лучшая профилактика заболеваний как для пожилых людей, так и для молодых. Согласно данным ВОЗ, физически активные пожилые люди имеют более низкие показатели смертности от кардиологических, метаболических и некоторых онкологических заболеваний. Они имеют более благоприятный биомаркерный профиль для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2-го типа и укрепления здоровья костей; и демонстрируют более высокие уровни функционального здоровья и имеют лучшую когнитивную функцию; им угрожает сниженный риск умеренных и тяжелых функциональных ограничений и ролевых ограничений.

Ученые полагают, что легкая физическая нагрузка для людей старшего возраста может быть достаточна для того, чтобы существенно снизить риск смерти. Упражнения могут включать в себя бодрую ходьбу, езду на велосипеде, плавание или гимнастику. Кроме того, показано, что люди, которые поддерживают активность мозга с помощью познавательной деятельности на протяжении всей жизни, имеют более низкий уровень β-амилоидного белка, который считается одной из главных причин болезни Альцгеймера.

Дополнения и критика:

Современные ученые пришли к выводу, что для пожилых людей важна не только физическая, но и умственная нагрузка. В нашей стране не уделяется внимания этому аспекту. Развивающие упражнения и игры нужны не только детям дошкольного возраста, но и пожилым людям. Хотелось бы порекомендовать нашим пенсионерам делать гимнастику и для ума и для тела!

Публикации:

• Hauer, Klaus, et al. «Intensive physical training in geriatric patients after severe falls and hip surgery.» Age and ageing 31.1 (2002): 49-57.
• Rydwik, Elisabeth, Kerstin Frändin, and Gunnar Akner. «Effects of physical training on physical performance in institutionalised elderly patients (70+) with multiple diagnoses.» Age and Ageing 33.1 (2004): 13-23.
• Toulotte, Claire, et al. "Effects of physical training on the physical capacity of frail, demented patients with a history of falling: a randomised controlled trial.«Age and ageing 32.1 (2003): 67-73.
• Corbi, Graziamaria, et al. «Role of sirtuins, calorie restriction and physical activity in aging.» Front Biosci (Elite Ed) 4 (2012): 768-778.
• Maillot, Pauline, Alexandra Perrot, and Alan Hartley. «Effects of interactive physical-activity video-game training on physical and cognitive function in older adults.» Psychology and aging 27.3 (2012): 589.
• Hertzog, Christopher, et al. «Fit Body, Fit Mind?.» Scientific American 24 (2015): 40-47.
• Wilson, Robert S., et al. «Influence of late-life cognitive activity on cognitive health.» Neurology 78.15 (2012): 1123-1129.

Авторы:

Young Hoon Sung, John van der Oost

История:

Ученые давно мечтали научиться «исправлять» геном, удалять из него вредные мутации, предотвращать развитие наследственных болезней. И только несколько лет назад это стало возможным. Из трех новых технологий редактирования генома, самой ранней является технология цинковопальцевых нуклеаз, идея которой возникла еще в 80-х годах прошлого столетия.

Пример:

Совсем недавно на научной конференции в Кембридже сотрудники биотехнологической компании «Editas Medicine» заявили, что смогут точечно изменять геном человека к 2017 году (Rusbase).

Их разработка называется «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats» (CRISPR). Специалисты прогнозируют, что разработанная ими технология поможет людям избавиться от многих врожденных заболеваний, к примеру, от врожденной слепоты Лебера. Это будет настоящим прорывом в медицине. К тому же ученые обещают, что разработка будет простой и недорогой, поэтому доступ к ней получат специалисты со всего мира.

Описание технологии:

За последние годы ученые разработали несколько технологий, позволяющих направленно изменять последовательность генома млекопитающих. Эти новые технологии сейчас активно испытываются на мышах: CRISPR-редактирование, цинковопальцевые нуклеазы (Zinc finger nuclease, ZFN) и TALEN (Transcription Activator-Like Effector Nuclease).
CRISPR-системы прокариот обеспечивают приобретенный иммунитет к вирусам и плазмидам. С ее помощью можно «переписывать» дефектную ДНК, заменяя поврежденные участки генов на здоровые.

При помощи TALEN ученые вносят разрыв в кодирующую область гена, а затем разрыв залечивается. В опытах на мышах эту технологию применили для внесения в мышиный геном мутации, приводящей к развитию одного из наследственных синдромов. Затем авторы данного эксперимента удалили эту мутацию тем же путем, что показывает возможность эффективно изменять геном с помощью метода TALEN.

Метод цинковопальцевых нуклеаз работает менее эффективно, чем вышеперечисленные методы.

Эти методы обеспечивают точную доставку терапевтических генов для замедления процессов старения: гена теломеразы (TERT), гена транскрипционного фактора FOXO3, гена, кодирующего ингибитор TOR-киназы (CRTC1). Данные гены можно доставить системно в большинство клеток организма. Эти гены способствуют уничтожению старых клеток, способствуют процессам регенерации и детоксикации клеток.

Дополонения и критика:

Описанные технологии еще не достаточно изучены и отлажены. Необходимо тщательное моделирование этих методов на мышах. Секвенирование генома позволяет быстро накопить данные о мутациях, которые приводят к тем или иным наследственным заболеваниям. CRISPR и TALEN редактирование весьма перспективны для лечения тяжелых заболеваний человека.

Публикации:

• Adam J. Bogdanove, Daniel F. Voytas. TAL effectors: customizable proteins for DNA targeting // Science. 30 September 2011. v. 333. P. 1843–1846. Doi: 10.1126/science.1204094.
• Young Hoon Sung, In-Jeoung Baek, Duk Hyoung Kim, Jisun Jeon, Jaehoon Lee, Kyunghee Lee, Daewon Jeong, Jin-Soo Kim & Han-Woong Lee. Knockout mice created by TALEN-mediated gene targeting // Nature Biotechnology. 2013. v. 31. v. 23–24. Doi: 10.1038/nbt.2477.
• Kirill A. Datsenko, Ksenia Pougach, Anton Tikhonov et al. Molecular memory of prior infections activates the CRISPR/Cas adaptive bacterial immunity system // Nature Communications. v. 3. Article number: 945. Published 10 July 2012.
• John van der Oost. New Tool for Genome Surgery // Science. v. 339. P. 768–770

Авторы: 

Анисимов В.Н., Дильман В.М.

История:

В 1959 г. впервые было установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем. 

Эти данные были подтверждены и другими авторами. Они показали, что пептидный экстракт эпифиза (эпиталамин), восстанавливает у старых самок крыс регулярные 

эстральные циклы и чувствительность их гипоталамических половых центров к эстрогенам — механизм, которому придается ведущая роль в возрастном выключении репродуктивной функции. 

В 1987 г. Pierpaoli и Maestroni сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20% дольше контрольных и выглядели явно бодрее последних.

Пример:

Естественные биологические ритмы помогают организму адаптироваться в изменяющихся условиях окружающей среды. 

При нарушении этих биоритмов снижается способность противостоять неблагоприятным внешним влияниям.
Эпифиз — основной ритмоводитель функций в организме человека. Этот орган вырабатывает мелатонин, который способен угнетать свободнорадикальные процессы в организме, таким образом замедляя старение. В опытах на мышах было доказано, что мелатонин стимулирует клетки иммунной системы организма и замедляет старение иммунной системы, а также восстанавливает репродуктивную функцию у старых животных и обладает отчетливым антиканцерогенным эффектом.  

Описание:

Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза как основного ритмоводителя функций организма. 

Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека наблюдается в ночные часы, а минимальный — в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина, и снижением уровня его секреции. 

Механизмы геропротекторного действия мелатонина и эпиталамина (пептидного экстракта эпифиза) полностью не известны. Существенную роль может играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме. Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жироуглеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников в опытах на мышах, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных, обладают отчетливым антиканцерогенным эффектом.

Дополнения и критика:

Многие ученые проводили опыты на мышах, изучая геропротекторный эффект мелатонина, однако он не всегда был одинаков и иногда отсутствовал. Более того, в ряде работ было установлено, что мелатонин при длительном его введении может увеличивать частоту развития новообразований.

Публикации:

• Anisimov, Vladimir N., et al. «Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice." Experimental gerontology38.4 (2003): 449–461.
• Anisimov, Vladimir N., et al. «Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen." Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics 1757.5 (2006): 573–589.
• Hardeland, Rüdiger. «Melatonin and the theories of aging: a critical appraisal of melatonin’s role in antiaging mechanisms." Journal of pineal research 55.4 (2013): 325–356.

Авторы:

Андреза Бартке, Луиджи Ферруччи, Винсент Джампапа

История:

Ученые стремятся определить наиболее точные биомаркеры старения. Так еще в 80-х годах прошлого старения Оловников А.М. отметил укорочение теломер в качестве биомаркера старения. В последние годы сделано много открытий молекулярных биомаркеров. Так, специалисты из King’s College London впервые выделили в крови 22 молекулярных биомаркера старения. А ученые Школы медицины Стэнфордского университета в крови старых мышей обнаружили вещества, вызывающие в мозге молодых животных изменения, свойственные мозгу старых. Эти вещества, уровень которых повышается с возрастом, как представляется, подавляют способность мозга производить новые нейроны, играющие важную роль в формировании памяти и в способности к обучению. Ученые из Университета Ливерпуля создали новую методику, которая поможет другим исследователям отыскать гены, отвечающие за процесс старения. Они смогли определить гены в различных тканях людей и животных, подвергаемых многократному старению.

Пример:

Ученые стремятся сделать возможным, чтобы каждый человек смог самостоятельно регулировать процессы старения в своем организме. На сегодняшний день предложено более 100 возможных биомаркеров старения. Клинические тесты на наличие некоторых биомаркеров уже доступны даже в нашей стране: например, определение биомаркеров для некоторых возраст-зависимых и онкологических заболеваний.

Описание:

Биомаркеры старения можно рассматривать на четырех уровнях: физиологический, клеточный, молекулярный и хромосомный. Физиологические биомаркеры включают основные показатели функционирования организма: проверка зрения и слуха, мышечная масса, гибкость, аэробная выносливость и другие.

Чтобы определить биомаркеры старения на клеточном уровне необходимо взять биопсию кожи на участках кожи, которые сохранились лучше всего. Определить нужно количество и качество возрастных изменений в строении всех слоев кожи: состояние эпидермиса, жировых желез, содержание коллагена и эластичность кожи.

На молекулярном уровне можно уже определить более точные биомаркеры старения. Для этого необходимо взять анализ на ключевые гормоны: гормон роста человека, тиреоидный гормон, Q10,чувствительность к инсулину, белки теплового шока, анализы крови на онкогены, сывороточные уровни антиоксидантов.
Биомаркеры старения на хромосомном уровне включают определение позиции теломер и скорости распада ДНК.

Ученые из Международного института долголетия разработали анализ крови, который будет способен отслеживать повреждения ДНК, которых укажет какое воздействие оказывает терапевтическая борьба со старением на уровне ДНК.
Хотелось бы подробнее остановиться на некоторых перспективных биомаркерах старения.

Гормон роста

Одним из возможных биомаркеров старения является гормон роста, поскольку хорошо известно, что уровень этого гормона снижается при старении.

Полагают, что подобное снижение уровня гормона роста ответственно за возраст-зависимые накопления жировой ткани и снижение мышечной ткани, а также уменьшение содержания минералов в костях. Таким образом, можно заключить, что пониженный уровень гормона роста ведет к ускоренному старению.

Так, в лаборатории Андреза Бартке (Andrjez Bartke, Факультет физиологии Медицинской школы Университета Южного Иллинойса) было показано, что мыши с нарушенной функцией гипофиза живут дольше контрольных, а сверхпродукция гормона роста приводит к сокращению продолжительности жизни.

Накопление AGE

AGE (конечные продукты гликирования) способны повреждать клетки различными способами: нарушения функций белков за счет модификации, сшивки белков, индукция образования свободных радикалов, активация иммунного ответа.

Накопление AGE продемонстрировано на примере разных тканей у людей, больных диабетом. Более того, исследователи из лаборатории доктора Монниера (Кливленд, США) показали, что накопление AGE может быть использовано как маркер ранней гибели мышей.

Повышение уровня интерлейкина-6

При старении существенно активируются воспалительные цитокины: Интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухолей TNF-a, IL-1. В то же время происходит уменьшение в крови уровня гормона тестостерона.

В работе доктора Ферруччи (Luigi Ferrucci, Отдел клинических исследований госпиталя Харбор) была исследована популяция из 473 пожилых мужчин и проанализированы взаимодействия между уровнем тестостерона и IL-6.

Была обнаружена обратная зависимость между уровнем тестостерона и рецептором IL-6, увеличивающим активность самого цитокина IL-6. При этом не было обнаружено связей с другими маркерами воспаления. В других лабораториях были получены данные о связи повышенной экспрессией IL-6 с возрастной катарактой, а также связи увеличения риска смертности в группе пожилых и повышением уровня IL-6.

Дополнения и критика:

Ученые определили множество биомаркеров старения, однако ни один биомаркер не является самостоятельным: только комплекс показателей могут отразить действительную картину старения. По отдельности ни один биомаркер не дает точного прогноза, оценки смертности или ожидаемой продолжительности жизни, а также выбора оптимального терапевтического вмешательства при том или ином заболевании. Поэтому сейчас ученые стремятся найти более информативные биомаркеры старения для оценки риска возникновения и прогнозирования исхода заболеваний.

Публикации:

• McCarrey, Anna, et al. «Interleukin-6 (IL-6) is associated with longitudinal rates of cortical thinning." Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association 9.4 (2013): P307.
• Imbert, Isabelle. «Biomarkers and aging." Biomarkers in medicine 8.5 (2014): 621–623.
• Zhang, Wei-Guang, et al. «Select aging biomarkers based on telomere length and chronological age to build a biological age equation." Age 36.3 (2014): 1201–1211.
• Mishur, Robert J., and Shane L. Rea. «Applications of mass spectrometry to metabolomics and metabonomics: Detection of biomarkers of aging and of age‐related diseases." Mass spectrometry reviews 31.1 (2012): 70–95.

Авторы:

Matthias Stadtfeld, Hongyan Zhou

История:

Получение плюрипотентных стволовых клеток млекопитающих из фибробластов взрослого животного стало настоящим прорывом в клеточной биологии. В результате добавления к фибробластам транскрипционных факторов клетки взрослого животного могут превращаться в любые клетки организма. Такие клетки получили название индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. В 2008 году этот эксперимент был впервые повторен на клетках человека.

Пример:

12 сентября 2014 года в Японии впервые была проведена операция по трансплантации клеток сетчатки, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, 70-летней пациентке с возрастными дегенеративными изменениями сетчатки. 

Описание технологии:

Плюрипотентные стволовые клетки могут дать начало любому типу клеток взрослого организма. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки — клетки, полученные из соматических клеток взрослого человека.

Технология получения данных клеток довольно проста: из биопсии кожи пациента получают его соматические клетки in vitro (в пробирке), их превращают в ИПСК, а уже эти свежеполученные плюрипотентные клетки дифференцируют в нужный тип клеток и подсаживают пациенту.

От iPS ожидают возможность замещать больные или утраченные клетки прямо в ткани, восстанавливая организм буквально по клеточкам. Это подойдет для лечения многих болезней, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона, диабета, последствий инфаркта.
Также на иммортальных культурах iPS можно изучать редкие генетические заболевания, а также разрабатывать и испытывать методы борьбы с такими заболеваниями. iPS уже получены для таких заболеваний как амиотрофический латеральный склероз (болезнь Шарко), синдром Ретта, спинальная мышечная атрофия (СМА), недостаточность антитрипсина α1, семейная гиперхолестеринемия, а также для различных кардиологических заболеваний.

Дополнения и критика:

Обратной стороной медали является возможность злокачественного перерождения iPS в организме. Кроме того, если говорить о болезнях мозга, то, учитывая исключительную сложность строения нервной системы человека, возникает ряд дополнительных проблем при использовании iPS клеток для трансплантации.

Несмотря на возможные опасения, технология iPS клеток является в настоящее время одной из самых перспективных в плане изучения молекулярных механизмов клеточных патологий в условиях персонифицированного подхода, создания эффективных тест-систем для поиска и скрининга фармакологических препаратов, а также разработки подходов к клеточной терапии различных заболеваний человека.

Публикации:

• Zhao, Tongbiao, et al. «Immunogenicity of induced pluripotent stem cells." Nature474.7350 (2011): 212–215.
• Han, Dong Wook, et al. «Direct reprogramming of fibroblasts into neural stem cells by defined factors." Cell stem cell 10.4 (2012): 465–472.
• Robinton, Daisy A., and George Q. Daley. «The promise of induced pluripotent stem cells in research and therapy." Nature 481.7381 (2012): 295–305.

Авторы

К. М. Маккей, Р. Уолфорд, Р. Вайндрук.

История:

В 1930-е гг. работами С. М. Маккея было установлено, что диета с ограничением калорий увеличивает на 30-50% максимальную и среднюю продолжительность жизни крыс и мышей. В последние годы эта модель, благодаря своей простоте и устойчивой воспроизводимости, стала одной из ведущих в изучении фундаментальных механизмов старения и увеличении продолжительности жизни.

Пример:

Макаки-резус, которым ограничивали калорийность питания, умирали от причин, связанных с возрастом, только в только в 36.4% случаев по сравнению с контрольной группой животных, а их смертность от всех причин была только 56.2% в сравнении с контрольной группой.

Описание:

Существют убедительные доказательства того, что энергетический баланс является ключевым фактором как успешного старения, так и защитой от нарушений обмена веществ. 

Ограничение калорийности питания на сегодня является единственной разновидностью диеты, которая доказанно увеличивает продолжительность жизни и отсрочивает проявление связанных с возрастом нарушений у очень многих организмов, среди которых нематода Caenorhabditis elegans, дрожжи Saccharomyces cerevisiae, муха Drosophila melanogaster, грызуны. В то же время, у приматов ограничение калорийности питания не влияет непосредственно на долголетие, но совершенно точно откладывает проявление связанных с возрастом нарушений и таким образом способствует укреплению здоровья.

Ограничение калорийности питания — это режим питания, основанный на низком уровне потребления калорий, но без недоедания. Низким этот уровень является по сравнению с тем уровнем, который был у человека ранее, или по сравнению со средним уровнем для индивидуума похожей комплекции. 

Хотя исследования эффекта ограничения калорийности питания проводятся уже боле 70 лет, механизм воздействия такой диеты на организм до сих пор не вполне понятен. Среди объяснений данного эффекта можно назвать понижение внутренней температуры тела, сокращение числа клеточных делений, понижения уровня метаболизма, сокращение образования свободных радикалов, уменьшение повреждений ДНК и гормезис.

Дополнения и критика:

Следует отметить, что длительное ограничение калорийности питания на уровне, который необходим для 

замедления процессов старения, обычно не рекомендуется детям, подросткам и молодым людям 

(в возрасте примерно до 21 года), поскольку такой тип питания может оказывать влияние на естественный физический рост и умственное развитие. Беременные и женщины, планирующие беременность, также должны воздержаться от данного типа питания, поскольку оно может привести к нарушению овуляции (бесплодию), кроме того, беременные с недостаточным весом более склонны к преждевременному родоразрешению.

Публикации:

• Spindler, Stephen R., Joseph M. Dhahbi, and Patricia L. Mote. «Protein turnover, energy metabolism, aging, and caloric restriction.» Advances in cell aging and gerontology 14 (2003): 69-86.
• Ungvari, Zoltan, et al. «Mechanisms Underlying Caloric Restriction and Lifespan Regulation Implications for Vascular Aging.» Circulation research 102.5 (2008): 519-528.
• Mattison, Julie A., et al. «Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study.» Nature (2012).
• Willcox, Bradley J., et al. «Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging.» Annals of the New York Academy of Sciences 1114.1 (2007): 434-455.

Авторы:

Данное направление разрабатывается рядом исследователей, среди которых А. Д. де Грей, Я. Вийг, Р. Холлидей и др.

История:

История эпигенетических исследований связана с исследованиями эволюции и развития. Долгое время эпигенетику многие не признавали совсем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали о ней. В 

основном, это происходило потому, что знания о природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в организме были очень расплывчатыми. Фактически, эпигенетика в современном понимании разрабатывалась и продвигалась отечественными селекционерами — И. В. Мичуриным, Ф. Д. Лысенко и их последователями, а также некоторыми зарубежными учеными, в частности исследователем реснитчатых простейших Д. Л. Ненни (D. L. Nanney). При этом понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе эпегенетической регуляции экспрессии генов, возникло только в начале 2000-х гг. 

Пример:

Как известно, однояйцевые близнецы являются клонами — точными генетическими копиями друг друга. Метильный профиль их хромосом в одних и тех же сравниваемых тканях в раннем детстве тоже практически совпадает. Однако к старости рисунок метильной разметки хромосом близнецов резко отличается, несмотря на генетическую идентичность и одновозрастность.

Описание:

Несмотря на регулярные поломки хромосом и снижение эффективности их починки с возрастом, мутации довольно редки и накапливаются с возрастом медленно.

 Частота образования раковых заболеваний и других возраст-зависимых патологий говорит о том, что изменения в активности генов при старении наступают гораздо быстрее. Как оказалось, другой тип изменений хромосом — эпимутации, то есть изменения активности генов без изменения последовательности ДНК — наступает во много раз чаще и вносит более значительный вклад в старение. Эпимутации связаны с деактивацией или активацией генов за счет изменения рисунка метильных меток, расставленных по геному. Наличие метильных групп в буквах генетического кода заставляет ген замолчать, в то время как убирание метилирования вновь активирует ген. Все это нужно организму для того, чтобы на основе одного и того же генотипа создавать клетки и ткани с разным набором активных генов и синтезируемых ими белков. Те белки и функции, которые нужны нейронам головного мозга, ни к чему клеткам печени, и наоборот. 

С возрастом происходит глобальное деметилирование генома, вызывающее активацию генов, которые в норме должны «молчать». 

Оно провоцируется поломками хромосом, возрастным снижением активности ферментов, расставляющих метильную метку, избытком аминокислоты гомоцистеина, недостаточным уровнем половых гормонов. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена. 

Напротив, ряд важных генов, например, гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Таким образом, в различных тканях с возрастом хаотично накапливаются эпимутации, приводящие к изменению активности многих (от 1 до 10%) генов. Как теперь известно, эпимутации являются причинами разных видов рака, атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабета, болезни Альцгеймера.

Дополнения и критика:

1. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена.
2. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Публикации:

• de Grey, Aubrey DNJ. «Protagonistic pleiotropy: why cancer may be the only pathogenic effect of accumulating nuclear mutations and epimutations in aging." Mechanisms of ageing and development 128.7 (2007): 456–459.
• Vijg, Jan. «The role of DNA damage and repair in aging: new approaches to an old problem." Mechanisms of ageing and development 129.7 (2008): 498–502.
• Gravina, Silvia, and Jan Vijg. «Epigenetic factors in aging and longevity." Pflügers Archiv-European Journal of Physiology 459.2 (2010): 247–258.
• Holliday, Robin. «Perspectives in aging and epigenetics." Epigenetics of Aging. Springer New York, 2010. 447–455.

Авторы:

Понимание данного механизма старения расширяется благодаря работам таких исследователей как П. В. Ландфилд, К. К. Вонг, А. К. Залта, С. Д. Люпиен и др.

История:

Термин «стресс» в современном понимании используется лишь около 50 лет. Этот термин был позаимствован из физики Г. Селье. Г. Селье начал использовать термин «стресс» в 1920-х гг.

 Он был одним из первых исследователей, кто стал изучать биологический стресс, и в своих работах привел убедительно продемонстрировал, что стресс влияет на здоровье. В конце 1960-х гг. начались многочисленные исследования, в которых ученые анализировали взаимосвязь между стрессом и разными заболеваниями. К концу 1970-х гг. чрезвычайно возрос интерес к стрессу в медицине. Было проведено множество исследований, касающихся нейроэндокринных, молекулярных и иммунологических сторон стресса. К 1990-м гг. стресс стал составной частью современного научного понимания всех областей физиологии и функционирования организма человека и одной из самых больших метафор в жизни западного общества.

Пример:

У пожилых людей повышается уровень стресс-гормона кортизола. Этот жизненно важный гормон необходим, чтобы при остром стрессе быстро мобилизовать поступление в кровь запасов глюкозы, аминокислот, липидов, подавить воспалительные процессы.

В то же время, если повышенная в течение длительного времени концентрация кортизола может нарушать питание тканей, вызывать артериальную гипертензию, а также подавляет функцию гиппокампа (отдела головного мозга, отвечающего за память). В результате у пожилых людей снижена память, способность к обучению, повышена раздражительность и склонность к депрессиям. 

Описание:

Стрессом называется неспецифическая реакция организма на любое воздействие, вызывающее нарушение постоянства внутренней среды. Факторы, способствующие возникновению в организме стресса, довольно многочисленны. 

Они могут быть внешними (экзогенными): повышенная или пониженная температура окружающей среды, колебания концентрации кислорода в воздухе, травмы, гиподинамия, инфекции, избыток или недостаток питательных веществ, токсины и химические мутагены, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет. 

Они также могут быть внутренними (эндогенными): психологический, нейрогормональный, оксидативный стресс, митохондриальный стресс и стресс эндоплазматической сети.Старение с полным основанием можно назвать хроническим стрессом. 

С возрастом все большее количество физиологических констант нашего тела выходит за допустимые пределы. Наиболее явно нарушение постоянства видно по отклонениям от нормы показателей крови — ее pH, уровня глюкозы и других питательных веществ, количества липопротеинов разных классов, концентрации витаминов, макро- и микроэлементов. Возникающие отклонения вызывают активизацию компенсаторных процессов, которые зачастую приводят к большему повреждению, чем сами отклонения.

Дополнения и критика:

В ходе недавних исследований, проведенных в Гарвардской школе медицины, был раскрыт физиологический механизм, обуславливающий связь между хроническим стрессом и острым нарушением функции сердечно-сосудистой системы. Как оказалось, длительный стресс запускает в организме каскад реакций, приводящих к избыточному производству лейкоцитов — защитных клеток иммунной системы, которые аккумулируются в артериях и ведут к образованию осложненных, склонных к разрыву и образованию тромбов атеросклеротических бляшек, что в итоге приводит к инфаркту или инсульту.

Публикации:

• Kerr, D. Steven, et al. «Chronic stress-induced acceleration of electrophysiologic and morphometric biomarkers of hippocampal aging." The Journal of neuroscience 11.5 (1991): 1316–1324.
• Simon, Naomi M., et al. «Telomere shortening and mood disorders: preliminary support for a chronic stress model of accelerated aging." Biological psychiatry 60.5 (2006): 432–435.
• Juster, Robert-Paul, Bruce S. McEwen, and Sonia J. Lupien. «Allostatic load biomarkers of chronic stress and impact on health and cognition." Neuroscience & Biobehavioral Reviews 35.1 (2010): 2–16.
• Kiecolt-Glaser, Janice K., et al. «Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6." Proceedings of the national Academy of Sciences 100.15 (2003): 9090–9095.