База данных исследований по борьбе со старением

При описании биологической сущности механизмов старения очень большую роль ученые отводят изучению фактора TOR. То, что ингибирование фактора TOR увеличивает продолжительность жизни и замедляет процессы клеточного старения у беспозвоночных, в частности у дрожжей, нематод и дрозофил, было известно давно. Однако вопрос о том, увеличивает ли ингибирование фактора TOR продолжительность жизни у млекопитающих, долгое время оставался открытым. В опытах, проведенных группой Дэвида Харрисона, TOR ингибировался с помощью рапамицина. В исследовании использовались три группы генетически гетерогенных мышей. В результате длительность жизни у мышей всех трех групп значительно увеличивалась: у самок на 14% а у самцов на 9%. Как известно, ингибирование TOR активирует процесс макроаутофагии. Это исследование впервые показывает, что ингибирование фактора TOR увеличивает продолжительность жизни и замедляет клеточное старение не только у беспозвоночных, но и у млекопитающих.
Ученые уверены, роль стволовых клеток в механизмах старения — это тема, которая позволит в будущем управлять биологическим возрастом.

Во время старения происходит уменьшение содержания гормона роста (ГР) и инсулин-подобного фактора роста-I, дефицит эстрогена у женщин, уменьшение тестостерона у мужчин, уменьшение безжировой массы тела, увеличение массы жира, и другие изменения, связанные с дефицитом гормона роста. Лечение непожилых людей с дефицитом ГР при помощи рекомбинантного человеческого ГР (rhGH) улучшает отношение мышечной и жировой ткани тела, мышечную силу, физическую выносливость, плотность костей, и уменьшает холестерин в крови и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако терапия rhGH часто сопровождается синдромом запястного канала, периферийными отёками, суставными болями и опуханиями, гинекомастиями, нетерпимостью к глюкозе, и возможно, увеличивает риск возникновения рака. Данные показывают, что низкий уровень тестостерона у мужчин старших возрастов коррелирует с потерей безжировой массы тела и мускульной силы, и увеличением объема жировой массы тела. Возможно, низкий уровень тестостерона также связан с уменьшением плотности костей, потерей чувствительности к инсулину, и ухудшением познавательной и эмоциональной сферы, и снижением сексуальной функции. Необходимо проведение дополнительных исследований влияния гормона роста на функционирование организма, его положительного и отрицательного воздействия. Восполнение тестостерона у пожилых мужчин показывает некоторые положительные эффекты на каждую из этих переменных.

Основной темой исследования профессора Харриса является приобретенные и врожденные механизмы направленного мутагенеза. Разнообразие антител на генном уровне и ограничение подвижности ретроэлементов — оба эти механизма катализируются ДНК цитозин-дезаминазами. Установлено, что белки семейства дезаминаз могут ингибировать ретротранспозцию мобильных элементов L1, а также вируса ВИЧ с помощью механизма, не связанного с дезаминированием. Этот механизм работает в цитоплазме клеток во время трансляции белков или посттрансляционно. Полученные учеными данные предполагают, что белки семейства дезаминаз являются неотъемлемой частью врожденного иммунитета и играют важную роль в создании многообразия антител. Возможно, что белки этого семейства (такие как APOBEC3) используют ткань-специфичные кофакторы или посттрансляционные модификации для максимально эффективной коррекции рестрикции. Результаты этих исследований помогут глубже понять механизмы «благоприятных» мутаций, разработать терапевтические подходы к управлению ими, и разобраться, как сбой в работе этих механизмов может приводить к неоплазии.

Учеными группы Билли Худсона былопоказано, что in vitro пиридоксамин и тиамин пирофосфат (витамины группы В) более эффективно ингибируют формирование AGE, чем аминогуанидин. Полученные результаты свидетельствуют, что витамины B1 и В6 могут применяться для борьбы с осложнениями диабета и при старении. Также установлено, что аминогуанидин ингибировал процесс гликилирования на поздних стадиях хуже, чем на ранних. Ученые предполагают, что интенсивная терапия пиридоксамином и тиамин пирофосфатом в сочетании с другими препаратами поможет в облегчении осложнений диабета за счет снижения степени гликилирования белков.

Ученые группы Тэо Хагга показали, что систематическое лечение агонистами D2-рецепторов стимулирует нейрогенез, индуцируя цилиарный нейротрофический фактор (CNTF). Другие нейротрансмиттерные системы также регулируют производство нейротрофических факторов астроцитами, тем самым регулируя нейрогенез. Астроциты — наиболее устойчивые к травмам клетки, что делает их хорошей мишенью для лекарств, улучшающих нейрогенез. Нейротрансмиттерные рецепторы также присутствуют на клетках-предшественниках и других типах клеток, вовлеченных в нейрогенез, что также способствует общей регуляции этого биологического процесса. Таким образом, комбинируя разные типы лекарств, можно увеличивать число новых нейронов и контролировать их фенотип.

Эллен Хебер-Кац и ее коллеги обнаружили, что мыши линии MRL имеют уникальную способность к самоисцелению: у них наблюдается замещение поврежденной ткани без образования рубца. Способность к восстановлению тканей и конечностей известна для многих животных, не относящихся к млекопитающим. Однако взрослые MRL мыши способны к регенерации хрящей, кожи, волосяных фолликулов, миокарда. Исследователи предположили, что мыши данной линии могут служить моделью непрерывной регенерации и, возможно, обладают более высокой продолжительной жизнью. Наблюдается нормальный рост и нормальная гистологическая структура, как при регенерации у амфибий, тогда как обычно у млекопитающих происходит образование рубца. У гибридов MRL мышей с мышами других линий наблюдается промежуточный тип зарастания поврежденного хряща. Проведенный генетический анализ позволил сделать вывод о том, что, по крайней мере, 20 разных локусов ответственны за эту способность. Процесс регенерации уха происходит у самцов и самок по-разному. Считается, что у млекопитающих сердце не способно к регенерации, хотя у других позвоночных животных она может иметь место. Исследователи производили криоповреждение сердца мышей линий MRL and B6 через диафрагму. Через 60 дней у мышей MRL наблюдали восстановление миокарда, в некоторых случаях выявлен небольшой рубец. Тогда как у контрольных особей B6 выявлялся неклеточный рубец. Проведенные позже эхокардиография и гистологический анализ миокарда мышей выявили полное восстановление сердца у особей линии MRL. Исследователи предположили, что восстановление миокарда может быть связано либо с миграцией кардиомиоцитов в поврежденную зону, либо с активностью стволовых клеток. Было обнаружено, что на 7–15 день после повреждения кардиомиоциты экспрессируют Ki-67, являющийся маркером пролиферации. Исследование по восстановлению поврежденного спинного мозга позволили выявить соединение, которое участвует в процессе регенерации, — аполипопротеин Е. Молодые мыши MRL способны восстанавливать сквозное отверстие в ухе 2 мм диаметром за 30 дней, тогда как у обычных мышей такого не происходит, и отверстие сохраняется в течение всей жизни. Эксперименты, проведенные Эллен Хебер-Кац ее коллегами на мышах линии MRL по восстановлению хрящевой ткани уха, повреждений сердечной мышцы и спинного мозга предполагают, что регенерация ткани подавляется процессом формирования рубца. Это открытие открывают перспективу исследования регенеративных возможностей и у человека.

Существенный вклад в понимании клеточного старения внесла работа группы Ральфа Хасса, показавшая непосредственное участие металлопротеиназы-7 и 20S протеасомы в передаче сигнала белку PARP-1, который играет ключевую роль в омоложении гематопоэтических клеток. Более того, эксперименты показали, что снижение активности металлопротеиназ напрямую связано с тем, насколько быстро клетки станут сенесцентны, а также со старением ткани в целом. Работы лаборатории профессора Хасса ведутся в основном на первичных (primary) стволовых клетках, взятых из пуповины новорождённых. И это, несомненно, является большим преимуществом с точки зрения использования в дальнейшем полученных научных данных для решении медицинских задач. В частности, учеными лаборатория профессора Хасса была выдвинута гипотеза о возможной де-дифференцировке клеток с целью их омоложения.

В 1980 году Грегори М. Фэй (Gregory M. Fahy, Ph. D.) опубликовал статью о замораживании и удачном оттаивании с сохранением жизненных функций нескольких типов органов и тканей кролика с использованием диметилсульфоксида. В частности, ему удалось заморозить при -135°C почку кролика, затем оттаять ее и успешно трансплантировать животному. В настоящее время Грегори М. Фэй является вице-президентом и главным научным сотрудником компании «Медицина 21-го века», которая занимается исследованием и разработкой менее токсичных криопротекторов с минимальным формированием льда. А также ведет исследования по поиску синтетических блокаторов формирования льда, которые были бы подобны белкам-антифризам, найденным в живых организмах Арктики. В перспективе, витрификация будет использоваться для сохранения человеческих органов и тканей для последующей трансплантации.

Джон Фурбер занимается изучением проблемы старения уже на протяжении более 20 лет. Джон Фурбер — основатель компании Legendary Pharmaceuticals, занимающейся разработкой лекарств и методов генной терапии, восстановления нормальной работы клеточных органелл при расстройствах, связанных со старением. Приоритетными направлениями является изучение терапевтического воздействия на митохондрии, лизосомальный аппарат, ламин, А (прогерин) и восстановление белков внеклеточного матрикса. Огромный вклад в развитие изучения старения внесла схема cистемной биологии старения. Схема является основой для создания компьютерных моделей процессов старения.

Предполагается, что накопление окисленных белков при старении связано с нарушениями протеасомной деградации. Известно, что облучение ультрафиолетом фибробластов кожи человека запускает в них сигнальный каскад, приводящий к повышенной экспрессии металлопептидазы 1 матрицы (MMP-1), которая вызывает разрушение внеклеточных белков (в том числе, коллагена), приводящее к старению кожи. Группой Фриге было показано, что эти процессы сопровождались накоплением c-Jun и активацией AP-1 — транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию металлопептидазы. Такие же процессы наблюдались при ингибировании протеасом белками, вызывающими формирование поперечных сшивок и лактацистином. Это говорит о том, что механизмы у данных процессов общие. В свою очередь, суперэкспрессия субъединиц протеасом приводила к тому, что в ответ на облучение уровень металлопептидазы не повышался. Ученые группы Фриге исследовали возможность растительных экстрактов препятствовать трансформации белков при облучении, чтобы в пер-спективе использовать препараты на их основе для замедления старения кожи. Исследования показали, что экстракт водоросли Phaeodactylum tricornutum способен активировать протеолити-ческую активность протеасом. Обработка клеток экстрактом водоросли позволила им сохранить уровень активных протеасом при облучении. Более того, уровень окисленных белков при обработке экстрактом и последующим облучением был значительно ниже, чем у необработанных. Требуется дальнейшее изучение возможности регулировки интенсивности старения кожи человека с помощью воздействия на активность протеасом. Известно, что в апоптотических сигнальных каскадах, происходящих при облучении клеток, принимают участие белки, регулирующие активность протеасом. Дальнейшие исследования эффектов экстракта Phaeodactylum tricornutum — перспективное направление в области повышения жизнеспособности кератиноцитов кожи при воздействии солнечной радиации.