Старение напоминает очень сложный пазл — это одно из самых комплексных и малоизученных явлений в биологии. В старении задействован целый комплекс изменений на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Различаются механизмы старения делящихся и постмитотических клеток, стволовых и дифференцированных клеток. Ускорению старения способствуют изменения внутренней среды организма — превышение уровней глюкозы, некоторых липидов (холестерина,
Не менее важны с точки зрения старения и факторы окружающей среды (ионизирующие излучения, количественный и качественный состав пищи), образ жизни (режим сна, регулярность приема пищи), физическая нагрузка, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), психологические стрессы. В силу множественности причин у каждого человека скорость старения до определенной степени индивидуальна. Даже у одного и того же индивида разные органы стареют с разной скоростью.
На молекулярном уровне старение обусловлено труднорепарируемыми повреждениями макромолекул — агрегатами полиубиквитинированных и карбонилированных белков, конечными продуктами гликирования, липофусцином, окислительными повреждениями и разрывами ДНК, перекрестным сшивкам макромолекул, глобальным
В результате взаимодействия глюкозы и аминокислот образуются конечные продукты гликирования. Они взаимодействуют с особыми RAGE рецепторами на поверхности клеток, вызывая воспалительные реакции. Привлекаемые цитокинами к очагу воспаления клетки иммунной системы — макрофаги — атакуют и повреждают данный участок ткани, выбрасывая свободные радикалы. Подобные процессы в стенке сосудов, например, ведут к развитию атеросклероза.
С возрастом происходит постепенное накопление нефункциональных митохондрий. Причиной этому являются делеции митохондриальной ДНК при размножении митохондрий внутри клетки. Более короткие, поврежденные мтДНК легче реплицируются, поэтому в клетке начинают преобладать нефункциональные митохондрии с дефектами ДНК. Поврежденные митохондрии являются источником свободных формиловых пептидов и внеклеточной мтДНК. Данные молекулы вызывают воспалительные реакции в организме, так как напоминают по своей структуре бактериальные. Как известно, митохондрии являются основным поставщиком энергетической валюты клетки — АТФ. Недостаток АТФ сказывается на таких энергозатратных процессах как протеасомальная деградация поврежденных белков, аутофагия, репарация повреждений ДНК. Активная протеасома и аутофагия необходимы для устранения поврежденных белков и структур клетки. Кроме того, дефектные митохондрии образуют большое количество свободных радикалов, приводящих к перекисному окислению липидов мембран, карбонилированию белков, окислительному повреждению оснований ДНК.
Карбонилированные белки становятся гидрофобными и начинают агрегировать. Продукты перекисного окисления липидов взаимодействуют с белковыми агрегатами и ДНК, образуя перекрестные сшивки. Нерастворимый продукт взаимодействия окисленных белков и липидов — липофусцин, поврежденные митохондрии и агрегаты белков — накапливаются в лизосомах, структурах клетки, предназначенных для переваривания внутриклеточного мусора. Этот процесс носит название аутофагии. Для активации литических ферментов лизосом необходима кислая среда. Скопление непереваренных структур приводит к ингибированию протонного насоса лизосом и они утрачивают способность к аутофагии, что приводит к еще большему скоплению внутриклеточного мусора и утрате контроля качества митохондрий. Порочный круг замыкается.
Помимо контроля качества внутриклеточных структур, аутофагия является процессом, в результате которого голодающая клетка восполняет запасы аминокислот для синтеза новых белков. На поверхности лизосом находится мультибелковый комплекс киназы mTOR, который активирует синтез новых белков, рост и деление клеток при наличии в клетке достаточного количества аминокислот, таких как метионин. В то же время киназа mTOR подавляет аутофагию, осуществляющуюся при участии лизосом.
При активации mTOR клетка гипертрофируется — увеличивается в размерах. В ней происходит ускорение биосинтеза белка, часть из которых не успевает приобретать нативную конформацию и агрегирует, скапливаясь в эндоплазматической сети. В результате развивается ответ на неправильно свернутые белки (unfolded protein response) и стресс эндоплазматической сети (endoplasmic reticulum stress) — процесс, приводящий к старению или апоптозу. Активация mTOR приводит к ингибированию аутофагии, и, следовательно, к накоплению белковых агрегатов и дисфункциональных митохондрий.
Проблемы, связанные с дисфункциональными митохондриями и накоплением агрегатов белков (амилоида) и липофусцина, преобладают в постмитотических (неделящихся) клетках, таких как нейроны и мышечные волокна.
В делящихся клетках, к которым относятся стволовые клетки, клетки эндотелия сосудов, кишечного и кожного эпителия, фибробласты, ключевую роль их старении играет генетическая нестабильность, которая возникает при ошибках, связанных с удвоением ДНК и процессом деления.
Укорочение теломер, блокирование репликационной вилки, дезаминирование метилцитозина, транспозиции мобильных генетических элементов, окислительные повреждения нуклеотидов, сшивки
Старение связано не только с повреждением и накоплением мутаций в ДНК, но и с эпигенетическими сдвигами. Эпигенетические изменения — это изменения в ДНК, не связанные с изменением последовательности нуклеотидов. Сюда можно отнести изменение уровня метилирования ДНК (модификация, выключающая активность гена или целого сегмента хромосомы), модификацию гистоновых белков (защищающих и регулирующих активность молекулы ДНК), изменение спектра некодирующих РНК. Эпигенетические изменения при старении отвечают за тканеспецифическое изменение экспрессии около 10% генов нашего генома.
Стареющие клетки выделяют провоспалительные цитокины, проонкогенные факторы роста и металлопротеиназы, разрушающие ткань и вызывающие системные изменения в организме. Разрушение матрикса и изменение соотношения ростовых факторов в микроокружении стволовой клетки (стволовой нише) приводит к аберрантной диференцировке, при которой вместо необходимых для регенерации ткани типов клеток возникают другие, не являющиеся необходимыми. Проонкогенные и провоспалительные факторы совместно с генетической нестабильностью способствуют опухолевому перерождению стволовой клетки. Воспалительные процессы подталкивают стволовые клетки к несимметричному делению, в результате которого уменьшается количество стволовых клеток в ткани.
Воспалительные процессы в
Хронические воспалительные процессы, возникающие с возрастом в результате действия патогенной микробиоты, высвобождения фрагментов поврежденных митохондрий, циркуляции конечных продуктов гликирования и их взаимодействия с RAGE, секреторного фенотипа сенесцентных клеток, вызывают системные изменения в организме, в том числе в головном мозге. Цитокины воспаления активируют клетки микроглии, клетки иммунного происхождения в ткани головного мозга. Активированные воспалением клетки микроглии негативно влияют на функцию гипоталамуса — ключевого
Профессор РАН, д.б.н., Москалев А.А.
Сбой внутренних часов организма создает предрасположенность к системному воспалению, раку, 
Дополнительная критика
C возрастом большинство тканей постепенно утрачивают свои регенеративные способности. Это связано с сокращением количества стволовых клеток, с нарушением их способности самовосстанавливаться и дифференцироваться в определенном направлении и/или с ингибирующей активностью местных и системных факторов в нишах старых стволовых клеток.
Многочисленные исследования российских и америкеанских исследователей показали, что активация или подавление определенных генов в центральном нейроэндокринном регуляторе метаболизма — гипоталамусе — замедляет старение во всем теле.
Гормональные сдвиги, нарушения межклеточных коммуникаций и генетическая нестабильность обусловливают изменение регуляции активности сотен и тысяч генов, в зависимости от типа ткани, и прежде всего генов, необходимых для роста и деления клеток, а также для обеспечения стрессоустойчивости. 
Пример
Согласно данной теории, программа долгожительства могла возникнуть в эволюции для переживания кратковременных экстремальных внешних воздействий (перегрев, переохлаждение, снижение калорийности питания). Эта программа позволяет организму превысить его нормальную продолжительность жизни путем вступления в «режим поддержания». Дело в том, что выживаемость потомства в условиях кратковременных неблагоприятных изменений среды будет очень низкой, поэтому организму выгодно перераспределить ресурсы на пережидание, а уже после приступить к размножению. В «режиме поддержания» приостанавливается рост и размножение клеток, приостанавливается репродукция, но при этом повышается стрессоустойчивость. Таким образом, речь идет о своеобразной перекрестной адаптации.
Включающиеся в «режиме поддержания» молекулярные и клеточные механизмы стрессоустойчивости могут впоследствии справляться и с другими стрессами (например, с негативными эффектами радиации). Эти же механизмы противостоят спонтанному возрастзависимому накоплению повреждений, обусловливающих старение.
В отличие от вариантов, рассматриваемых теориями накопления мутаций и отработанной сомы, опирающихся на постоянное давление неблагоприятных условий среды (хищников, болезней), программа долгожительства могла возникнуть в эволюции для переживания кратковременных экстремальных внешних воздействий.
На сегодняшний день существует целый ряд свидетельств, которые подтверждают митохондриальную теорию. Однако существует проблема изучения митохондриальной ДНК и митохондрий в целом в том. Она состоит в том, что в распоряжении ученых имеется очень мало способов работать с мутациями в митохондриях. Не существует генной инженерии применительно к митохондриям, и в настоящее время невозможно создать мутацию или ген, вставить в митохондрию и изучать такую линию клеток. Все, могут ученые, — это изучать предоставляемые природой мутации.
Согласно иммунологической теории, старение связано с тем, что с возрастом программировано угасают функции иммунной системы.
Старение иммунной системы проявляется в том, что пожилой организм становится более восприимчивым к инфекционным заболеваниям и раку. В результате в пожилом возрасте существенно возрастает вероятность смерти. В настоящее время гибель от таких инфекций, как пневмония, грипп, нефрит и сепсис, занимает четвертое место среди главных причин смерти у людей свыше 65 лет.
До настоящего времени в иммунологической теории старения остается множество открытых вопросов, в частности, до сих пор нет согласия относительно первопричины и механизма старения иммунной системы. Кроме того, хотя роль иммунной системы в процессах старения доказана, но сугубо иммунный механизм старения вызывает сомнение. Происходит объединение иммунологической теории с нейроэндокринной и свободнорадикальной.
В этой теории постулируется существование генов, которые контролируют перераспределение энергетических ресурсов от соматических клеток к репродуктивным. Продолжительность жизни вида в целом запрограммирована этими генами.
С эволюционной точки зрения, старение соматических клеток не является бедой, поскольку в неблагоприятных условиях среды шансы прожить долго все равно невелики. А когда жизненные условия вида улучшаются и, соответственно, возрастает шанс более длительного существования, данные гены будут переключать баланс в пользу продления жизни, поскольку в таком случае репродуктивный период организма тоже увеличится.
В поддержку теории свидетельствуют результаты наблюдения за популяциями диких животных в природе, которые показывают, что количество и активность хищников влияют на стратегию выживания популяции, на которую эти хищники охотятся. Например, рыбки гуппи из популяции, которая растёт в условиях увеличенной смертности, меньше по размеру, растут быстрее и размножаются в более раннем возрасте, чем гуппи, которые живут в условиях низкой внешней смертности.
Пример
Теория Дж. Вильямса предсказывает, что быстрое развитие индивидуума будет коррелировать с быстрым старением: чем скорее будет достигнуто половое созревание, тем раньше начнется старение. Эта теория делает еще одно предсказание: отбор на увеличение продолжительности жизни ведет к снижению ранней плодовитости.
Наличие репродуктивного естественного отбора в пожилом возрасте. Несмотря на ослабление естественного отбора в пожилом возрасте, тем не менее эволюция только в некоторых случаях будет способствовать отбору генов, важных для репродукции в раннем возрасте. Например, постоянно меняющаяся агрессивная внешняя среда будет способствовать антагонистической плейотропии, в то время как например в современном обществе, в стабильном обществе в отсутствии резких изменений и агрессивной внешней среды, есть тенденция оставлять потомство в более позднем возрасте. В таком случае будут отбираться гены, которые способствуют здоровому долголетию и увеличению репродуктивного возраста.
В соответствии с теорией накопления мутаций гены, которые полезны в ранней жизни организма (например, гены отвечающие за размножение) поддерживаются естественным отбором в отличие от генов, которые полезны в поздней жизни организма (например гены, снижающие риск онкологических и нейродегенеративных заболеваний).
