База данных исследований по борьбе со старением

Кавеолин играет большую роль в связывании холестерина и развитии атеросклероза. Кавеолин-1 представляет собой ре-гуляторный белок артериальной стенки, однако его роль в развитии человеческого атеросклероза была неизвестна. В лаборатории профессор Жерарда Пастеркампа изучалась связь между уровнем кавеолина и образованием артеросклеротических бляшек. Пониженное содержание кавеолина-1 наблюдалось в бляшках, полученных от больных с историей развития инфаркта миокарда и осложнений. Содержание выше среднего уровня наблюдалось при отсутствии новых сосудистых заболеваний в течение 30 дней после операции и тенденции к снижению числа сердечно-сосудистых осложнений после последующих мер. Эти клинические данные были подтверждены исследованиями на линии мышей с выключенным геном CAV-1. Данное исследование показывает, что кавеолин-1 может считаться новым потенциальным стабилизирующим фактором человеческого атеросклероза. Таким образом, с учетом большого числа обследованных пациентов, можно считать, что исследования кавеолина-1 — это перспективное направление для разработки методов лечения и профилактики атеросклероза.

Главная цель исследований лаборатории Линды Партридж, которая является одним из самых крупных специалистов в мире по генетике старения, — обнаружение и изучение генов и механизмов, которые определяют скорость этого процесса. При поддержке других лабораторий Партридж и ее коллеги пытаются изучить эволюционные аспекты старения. Большая часть работ проводится на дрозофилах и подкрепляется сравнительными исследованиями на C.elegans и мышах. Работа фокусируется также на изучении влияния ограничения питания и стрессоустойчивости. По результатам, снижение активности молекулярного сигнального пути жировых тканей может способствовать увеличению продолжительности жизни на 50 и более процентов. Мутации генов, отвечающих за белковые компоненты каналов, через которые поступают питательные вещества в организм, способствовали увеличению продолжительности жизни животных, на которых проводились эксперименты. Так как данные каналы существуют у всех представителей животного мира, исследования направленные на дальнейшее их изучение могут дать ключ к механизму понимания и практического осуществления продления жизни человека. Другие эксперименты лаборатории показали, что на долголетие в значительной степени влияет баланс аминокислот в пище. Сейчас они детальнее изучают этот вопрос. Недавние исследования этой группы показали, что изменение нескольких генов у круглых червей, дрозофил и мышей может способствовать значительному увеличению продолжительности их жизни, замедляя развитие многих заболеваний, связанных со старением.

При инфицировании производных от моноцитов дендритных клеток (moDC) парамиксовирусом Simian Virus 5 (SV5) наблюдается заметный цитопатический эффект и апоптоз. При этом полностью тормозится процесс созревания клеток. Использование толл-подобных рецепторов TLR-4 и TLR-6 уменьшало цитопатические эффекты и апоптоз клеток, но не изменяло уровень вирусных белков в клетке и продукцию вируса. Однако в присутствие ингибитора NFkB созревание клеток и уменьшение уровня апоптотических явлений блокировалось. Это свидетельствует о ключевой роли NFkB-сигнального пути в онтогенезе клетки. Подобные случаи были описаны и для некоторых других вирусов (например, вирус Ласса). Внутриклеточные механизмы, зависимые от NFkB-сигнального пути, могут быть использованы для создания вакцин в случае некоторых вирусных заболеваний. Остановка созревания клеток при вирусной инфекции, в частности Т-клеток, приводит к общему ослаблению иммунного ответа организма. Восстановление антигенной активности уже пораженных вирусом клеток иммунной системы за счет модуляции внутриклеточных сигнальных путей представляют значительный интерес для современной медицины.

Профессором Парк из Медицинского колледжа Сеульского национального университета была предложена новая концепция восстановления функций на основе возвращения чувствительности стареющих клеток к ряду веществ, включая факторы роста. Было показано, что фенотип старения, с которым ассоциируется гипореактивность и морфологические изменения, хорошо восстанавливается путем модуляции нескольких мембрано-связанных молекул, называемых привратниками, среди которых кавеолин — одна из основных молекул. Кавеолин является важнейшим компонентом кавеолы, ответственным за регуляцию передачи сигнала, эндоцитоз и перестройку цитоскелетов. Концентрация кавеолина строго связана с клеточной трансформацией при его истощении и с фенотипом старения при повышенной экспрессии. Поэтому простое снижение статуса кавеолина в стареющих клетках ведет к восстановлению чувствительности к стимулам, запускающим деление, и даже к восстановлению формы клеток. Таким образом, молекулы-привратники, представленные кавеолином, могут играть решающую роль в определении фенотипов старения. Результаты исследований свидетельствуют о том, что в борьбе со старением наряду с принципом замещения может применяться принцип восстановления для коррекции состояния стареющих клеток и организмов.

Группа доктора Парка выявила взаимосвязи уровня определенных адипоцитокинов с метаболическим синдромом у женщин в постменопаузе. Значимые различия концентрации в плазме крови были выявлены только для ТНФ-альфа, который оказывает модулирующее воздействие на углеводный, липидный обмен и влияет на многие другие факторы, вовлеченные в патогенез инсулинорезистентности. Доказана ключевая роль этого цитокина в генезе инсулинорезистентности, особенно в отношении развития ожирения, связанного с развитием диабета 2 типа. Содержание в сыворотке ТНФ-альфа может быть полезным биомаркером для диагностики метаболического синдрома у женщин в постменопаузе и потенциальной мишенью для геропротекторной терапии.

Новая научная область нутригеномика использует геномные инструменты, способные, подобно микромассивам, анализировать метаболическую адаптацию, вызванную изменениями в пищевом статусе. Группа профессора Панкратза описала, как образцы транскрипционной регуляции, вызванные пищевыми изменениями, могут быть идентифицированы, используя копирование экспрессии гена. Это включает технические замечания по анализу микромассива и обработке данных, так же как и предоставление биологического обоснования к статистически надежным данным. Исследовательская группа выдвигает на первый план свои недавние результаты транскрипционного регулирования генов, представляющих определенную передачу сигналов и метаболические пути в печени мыши при голодании. Результаты показывают сильные корреляции с предварительно идентифицированными ответами на ограничение калорийности, которое может быть связано с увеличением продолжительности жизни.

Группа Саймона Пайка изучала способность гидралазина защищать клетку от высокотоксичного альдегида акролеина. Акролеин — высокотоксичный альдегид, имеющий связь с большим количеством заболеваний и токсичностью лекарств. Взаимодействуя с белками, он способен образовывать аддукты (продукты присоединения), содержащие электрофильные карбонильные группы. Эти группы затем участвует в следующей реакции, приводящей к образованию поперечных сшивок. Саймон Пайк и его коллеги высказали предположение о том, что реакционноспособные белковые аддукты можно инактивировать при помощи нуклеофильных препаратов, и таким образом нейтрализовать токсичное действие акролеина. Ранее были сделаны наблюдения, что гипотензивный препарат 1-гидразинофталазин (гидралазин) в значительной степени ослабляет токсичность предшественника акролеина — аллилового спирта. В связи с этим учеными была исследована возможность реакции гидралазина с акролеиновыми аддуктами белков сначала в изолированных гепатоцитах мыши, а затем с аллиловым спиртом in vivo. В ходе исследований было доказано, что гидралазин действительно инактивирует активные карбонилированные белки, формируемые акролеином, и таким образом предотвращает вторичные реакции, приводящие к гибели клеток.

Результаты исследований косметической компании Лореаль показывают, что продукты гликилирования накапливаются при старении в медленно обновляющихся тканях, включая кожу. Эти изменения включают в себя активацию фибробластов, увеличение количества матриксных молекул коллагена, продукцию металлопротеиназы и утолщение базальной мембраны. Данные изменения ингибировали с помощью аминогуанидина, хорошо известного ингибитора гликилирования. Действия аминогуанидина заключаются в формировании гуанидин-дикрбонильных остатков, которые, таким образом, снижают количество свободных карбонилов. Все эти процессы происходят на ранних стадиях гликилирования. В дальнейшем эти разработки будут использованы для создания передовой косметики для борьбы со старением кожи. Анализ биомаркеров кожи выявил биологические и морфологические изменения, которые прямо связаны с гликилированием. Таким образом, результаты исследования группы Герве Пагеона показывают, что ингибирование гликилирования предотвращает старение кожи.

Лаборатория профессора Грэма Павелека изучает иммунологические аспекты рака и старения, проверяя гипотезу о влиянии хронического антигенного стресса на нарушение иммунной регуляции Т-лимфоцитов при раке и старении. При старении важными хроническими стрессорами являются персистирующие в организме вирусы, в особенности цитомегаловирус. Профессор Павелек считает, что все виды рака являются иммуногенными, т. к. в этом случае в качестве хронических стрессоров выступают опухолевые антигены. В лаборатории Павелека была создана и оптимизирована клональная технология Т-клеток, с помощью которой изучались изменения, происходившие в Т-клетках в условиях хронической стимуляции антигенами (антигенного стресса). Были отмечены связанные с возрастом изменения в составе поверхностных маркеров Т-лимфоцитов, способности Т-клеток отвечать на антигенную стимуляцию выработкой цитокинов, изменения в регуляции апоптоза и пролиферации, длины теломер, теломеразной активности и прочих признаков. Хроническая цитомегаловирусная инфекция вносит существенные изменения в экспрессионный профиль поверхностных иммуннорецеторов Т-лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов. Так, происходит резкое уменьшение поверхностной экспрессии костимуляторных молекул и секреции интерлейкина-2, в то время как возрастает продукция провоспалительных цитокинов (IL-10, TNFα) и экспрессия провоспалительных поверхностных эффекторов. В ответ на постоянную стимуляцию антигенами цитомегаловируса Т-лимфоциты, специфичные к цитомегаловирусу, занимают много места в иммунной системе, не оставляя его для наивных клеток. Элиминация нефункционирующих CD8-клеток, специфических к цитомегаловирусу, может оказывать благотворное влияние на иммунную систему. Поскольку освободится место для наивных клеток, которые могут генерироваться «островками» тимуса даже у самых старых особей. Таким образом, необходимо разработать метод, при котором можно было бы избирательно уничтожать CD8-клетки. Для этого нужно знать их отличительные особенности. В качестве маркеров таких клеток ученые группы Павелека предлагают использовать два рецептора: KLRG-1 и CD57, которые одновременно содержатся в стареющих Т-лимфоцитах.

Заболевания костной ткани, в том числе остеопороз, достаточно широко распространены в настоящее время. Одним из факторов, влияющих на их развитие, является трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β). Оказалось, что данный фактор ингибирует апоптоз, препятствуя преждевременной гибели клетки и вырождению костной ткани. TGF-β запускает каскад реакций с вовлечением целого ряда ферментов, приводящей в конечном итоге к активации NFkB-сигнального пути и способствует выживанию остеокласта за счет увеличения экспрессии белка BclXL и Mcl-1, блокирующего опосредованный каспазами апоптоз. Одной из главных причин развития остеопороза является нарушение нормального протекания цепи реакций, блокирующих запуск NFkB естественных внутриклеточных защитных механизмов и ведущих к гибели клетки при апоптозе.