База данных исследований по борьбе со старением

Несмотря на то, что болезни вызываются многими причинами (например, генетическими, токсинами и микроорганизмами), старение также является одной из таких болезней. Заболевания, вызываемые не старением, излечимы и их патогенез известен (например, оспа). Старение, тем не менее, не преставляет собой одно заболевание, его причины — стохастические (случайные) и неслучайные (нестохастические). Карнес с соавторами предпринял попытку классификации причин смертности. Особое внимание уделялось внутренним причинам, которые являются прямым следствием нарушения хода биологических процессов, и внешних причин, которые вызываются факторами окружающей среды. С помощью данных, полученных у мышей, собак и человека, было показано, что эта классификация смертности привносит биологическую компоненту в математические модели, которые обычно используют для анализа обусловленной старением смертности, а также обогащает фактическое содержимое прогнозов уровня смертности, полученных при помощи этих моделей, и помогает сравнивать смертность в различных популяциях, разделенных во времени или географически. При использовании математических моделей многие исследователи пришли к выводу, что предела для увеличения продолжительности жизни не существует, как и не существует нижнего предела для снижения уровня смертности. Кроме того, по их оценкам, в 21 веке продолжительность жизни достигнет 100 лет. Карнес с коллегами сделали попытку оценки состоятельности этих утверждений с биологической точки зрения. Для этого были исследованы временные аспекты биологических явлений у трех видов млекопитающих. Было показано, что: 1) физиологическое угасание репродуктивной функции неизменно наблюдается в возрасте менее, чем одна треть от средней продолжительности жизни; 2) физиологические параметры у человека при старении снижаются на 80% от своего функционального максимума к возрасту 80 лет; 3) молодые и старые организмы могут быть дифференцированы по патологиям, обнаруживаемым после смерти. Предложенная классификация, основанная на генезе причин (внутренние или внешние), позволит структурировать и направлять исследования обусловленной старением смертности. Биологические свидетельства говорят в пользу того, что организмы нормально функционируют в течение определённого периода времени, который ограничивает продолжительность жизни отдельных организмов и популяций.

Лаборатория профессора Джудит Кэмписи проводит многосторонние исследования механизмов старения, специализируясь на выяснении молекулярных причин старения клеток (когда клетки теряют способность к делению, оставаясь при этом функционально активными) и клеточной смерти, а также влияния повреждений и репарации ДНК на преждевременное старение и генетические синдромы, предрасполагающие к раку. Работы по изучению механизмов клеточного старения и роли теломер и связанных с теломерами белков в поддержании стабильности генома принесли Джудит Кэмписи мировую известность. Она также проводит активные исследования по выявлению роли генов-супрессоров опухолей, геномной нестабильности и окислительного стресса на формы клинической манифестации (фенотипы) старения и рака. Научная группа Джудит Кэмписи установила, что старение клеток — это сложный многокомпонентный процесс. Клетки, способные делиться, отвечают на различные стрессовые стимулы, которые могут вызвать клеточное старение. К таким стимулам относится дисфункция теломер, повреждение нетеломерных участков ДНК, избыток митогенных сигналов (включая онкогенные сигналы, которые приводят к геномным нарушениям и хромосомным перестройкам), нарушение организации хроматина и т. д. Клеточное старение приводит к коренным изменениям в фенотипе клетки. Клетка навсегда теряет способность к пролиферации. Изменяется профиль экспресии множества генов. Кроме того, многие клетки приобретают устойчивость к апоптозу.

Основное направление работы лаборатории Браина Каллена — изучение герпес вирусов и ретровирусов. При исследовании ретровирусов основной акцент делается на клеточные белки, которые, будучи частью врожденного иммунитета, способны защищать от ретровирусной инфекции и подвижности ретротранспозонов. Ученые группы Браина Каллена показали, что белки APOBEC3А, APOBEC3B и в меньшей степени APOBEC3C специфично ингибируют ретротранспозицию элементов LINE-1 и Alu, а APOBEC3G и APOBEC3F практически не влияют на подвижность LINE-1. Белки A3A, A3B и A3C могут проникать в клеточное ядро, где обратно транскрибируется LINE-1 и Alu, тогда как A3F и A3G функционируют в цитоплазме. В перспективе ученые планируют найти ответ на вопрос — как клетки избегают хаотичного мутагенеза с помощью ядерных белков APOBEC3.

Область научных интересов Стюарта Калдервуда — биология свободных радикалов и природных антиоксидантов. Несмотря на то, что белки теплового шока (hsp) считались исключительно внутриклеточными белками, в работах группы Калдервуда было показано, что они могут высвобождаться из клеток в отсутствии некроза. Белки hsp60 и 70 присутствовали в кровотоке человека в норме, а у тех, у кого сывороточный уровень hsp70 был высоким, было менее выраженным усугубление атеросклероза — распространенного возраст-зависимого заболевания. Это позволяет предположить, что этот белок обладает атеропротекторными свойствами. Кроме того, Калдервуд изучает роль hsp в развитии опухолей, а также их возможную роль как мишеней и кандидатов для создания лекарственных средств. В лаборатории Стюарта Калдервуда было показано, что в предстательной железе белок hsp70 индуцирует синтез интерлейкина-6. Он в свою очередь, запускает CD4- и CD8-аутоимуные реакции, которые могут обеспечить разрушение возникающих опухолей предстательной железы. Эти результаты важны с клинической точки зрения для разработки иммунотерапии для подобных опухолей (индукция аутоиммунных реакций с помощью hsp70).

Области научных интересов профессора Калабриза: изучение роли оксидативного стресса и нарушения функции митохондрий в старении, нейродегенерации и продолжительности жизни, клеточного ответа на стресс, в том числе и клеток мозга, в особенности, регуляция функций белками теплового шока. Недавно было показано, что пищевые антиоксиданты, такие как полифенолы и L-карнитин/ацетил-L-карнитин, обладают нейропротекторным эффектом, так как способны активировать экспрессию витагенов. Профессор Калабриз предлагает использовать известные по этому вопросу данные для проведения клинических исследований и подбора оптимальных доз лекарственных средств для лечения большого числа заболеваний. В его лаборатории также было показано, что активные формы кислорода (АФК), которые, как ранее считалось, крайне вредны, так как служат причиной оксидативного повреждения биологических структур (оксидативного стресса), оказывают также и положительное влияние на организм — в физиологических концентрациях они могут регулировать ключевые процессы метаболизма клетки, например, регулировать экспрессию и активность важных антиокислительных ферментов и транскрипционных факторов, в том числе и hsp. Профессор Калабриз считает, что, большой интерес представляет поиск препаратов, индуцирующих hsp-ответ на стресс, поскольку он обладает огромными цитопротекторными свойствами. В частности, hsp70 и hsp90 возможно использовать в качестве мишеней.

Группа Рафаэля да Кабо изучала влияние ограничения потребления калорий на ферменты метаболизма гликогена на примере камбаловидной и передней большеберцовой мышц крыс. Эксперименты показали, что ограничение калорийности рациона у молодых крыс вызывало блокирование возрастного снижения активности и содержания гликогенсинтазы (GS), не связанное с уровнем мРНК для GS, а также инактивацию-фосфорилирования GS. На уровень активности гликогенфосфорилазы (GP) подобные эффекты не оказывались. У более старых крыс ограничение калорийности усиливало аккумуляцию гликогена в камбаловидной мышце. Кратковременное голодание не приводило к воспроизведению эффекта ограничения калорийности рациона у старых крыс. Таким образом, преобладающие возрастные нарушения GS и GP скелетной мускулатуры наблюдаются в окисленной камбаловидной мышце, и ограничение калорийности рациона способно ослаблять потерю активности глико-генсинтазы и её активации, а также стимулировать накопление гликогена.

Лаборатория Жана-Пьера Исса специализируется в области молекулярной эпигенетики. В особенности ученых интересуют преобразования ДНК, в том числе метилирование, которое происходит в клетках стареющих тканей и опухолей. CpG-островки — это участки ДНК, богатые цитозином и гуанином. Метилирование цитозина — процесс очень распространенный в клетках всех тканей организма, который приводит, например, к инактивации Х-хромосомы (это является нормой для особей женского пола), к старению и образованию опухолей. Как показывают исследования, метилирование этих участков приводит к инактивации регуляторов клеточного цикла, инактивации рецепторов эстрогена, и супрессоров опухолей. Метилирование CpG -островков приводит к нарушениям системы репарации при появлении O6-метилгуанина и других систем репарации. Существуют различные типы метилирования с возрастом. Один из вариантов метилирования обнаружен у здоровых пожилых людей и у больных с раком толстой кишки. Провести четкую границу между этими случаями и вовремя диагностировать рак — очень сложная задача, которая требует дальнейшей разработки. Для многих генов метилирование при старении означает потерю экспрессии и приводит к нарушению систем репарации (мисмэтч-репарации). Для некоторых генов, таких как ER, MYOD1, IGF1 и N33, было показано, что при старении происходит их метилирование. Ген HLTF, по сведениям ученых, тоже метилируется в процессе жизни (исследование проводили в группе людей со средним возрастом 81 год). Метилирование, возможно, приводит к выключению генов, ответственных за подавление опухолей. Это может быть причиной развития рака толстой кишки в старческом возрасте.

Миметики ограничения калорийности позволяют воздействовать на метаболические пути, не уменьшая количества потребляемых калорий. Под руководством доктора Ингрэма впервые была открыта 2 деокси-глюкоза — первый известный миметик ограничения калорийности. Это вещество увеличивает чувствительность к инсулину и уменьшает уровень глюкозы в крови, являясь ингибитором гликолиза. Однако 2-деокси-глюкоза токсична в высоких дозах, поэтому в качестве миметика ограничения калорийности она широко не применяется. В лаборатории доктора Ингрэма продолжается поиск миметиков ограничения калорийности с целью идентификации компонентов, имитирующих влияние ограничения калорийности питания.

Йоришиге Имамура и его коллеги занимаются изучением ферментов карбонил-редуктаз, функционирующих в различных органах (печень, почки, сердце) у млекопитающих (кролик, крыса, свинья). Ими произведены исследования особенностей структурной организации и функционирования данных ферментов. Большое внимание учёные уделяют анализу соединений, оказывающих воздействия на активность карбонил-редуктаз. Активно исследуются их ингибиторы — флавоноиды (кемпферол, мирицетин, морин, кверцетин, кверцитрин и др.), сульгидрильные соединения, тяжелые металлы, кумарины и другие соединения. Группой Йоришиге Имамура исследован механизм ингибирования карбонил-редуктазы из почек кролика препаратом фенилбутазон. Ингибирующее действие было показано для нестероидного противовоспалительного препарата капрофена. Кроме того, ученые исследовали особенности гормональной регуляции активности карбонил-редуктаз у крыс и выяснили, что механизм регуляции различается как у особей разных полов, так и в тканях разных органов (печень, почки).

Целью исследования лаборатории Петтери Илмонена было найти ответ на вопрос — является ли инфекция наряду с окислительным стрессом и воспалением фактором укорочения теломер? Ученые экспериментально проверяли, является ли Salmonella enterica причиной укорочения теломер у одомашненных диких мышей. Мышей несколько раз заражали пятью различными штаммами S. enterica в течение несколько месяцев. В контрольной группе были родственные им мыши. Длину теломер определяли в белых кровяных тельцах (БКТ) после заражений с помощью ПЦР в режиме реального времени. Результаты показали, что многократное заражение Salmonella вызывает укорочение теломер в БКТ, особенно у особей мужского пола по сравнению с самками. Также было установлено, что более быстрое укорочение теломер повышало риск смертности, однако эти результаты были статистически незначимы. Таким образом, результаты исследований показали, что инфекция провоцирует укорочение теломер и подтвердили предположение о том, что длина теломер может быть использована как биомаркер для оценки контакта организма с инфекцией и способности справляться с ней.