База данных исследований по борьбе со старением

Гематопоэтические стволовые клетки обычно делятся во взрослом организме несколько раз. До сих пор не очень ясно, чем определяется число этих делений в течение жизни. Ученые проанализировали процесс самообновления стволовых клеток и выяснили, что выделенные стволовые клетки младенца до трёх недель жизни демонстрируют огромное преимущество перед клетками, выделенными из организма взрослого человека. После трёх недель зародышевые стволовые клетки теряют свою способность хорошо делиться и порождать новые клетки, которые впоследствии дифференцируются в клетки ткани. Кроме того, ученые создали временную шкалу поведения стволовых клеток с возрастом. Это послужит основой для дальнейших исследований, в которых необходимо установить первопричину ограничения числа делений стволовых клеток, происходящую с возрастом. Ценность этих результатов неоспорима для клинической терапии — клетки новорождённых младенцев до трех недель наиболее приспособлены для пересадки во взрослый организм.

Научные интересы доктора Зульцера сосредоточены на молекулярном анализе причин нейродегенерации, в частности болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона в клетках накапливаются цитозольные белки. Одним из таких белков является альфа-синуклеин, накапливающийся в так называемых тельцах Леви. Было выдвинуто предположение, что подобная агрегация белка внутри клетки свидетельствует о дисфункции аппарата аутофагии, в том числе шаперон-зависимой. В дальнейшем стало известно, что этот белок на самом деле является одной из мишеней ШЗА, доставляется в лизосомы и там подвергается протеолизу. Однако мутантные формы этого белка А53Ти А30Р способны эффективно связываться с лизосомальным мембранным рецептором LAMP2A. Причем связывание оказывается настолько прочным, что происходит полная блокада не только канальной функции этого белка, но и в конечном итоге блокируется процесс деградации белков аппаратом ШЗА. Накопление в клетке большого количества других поврежденных белков, а также способность самого альфа-синуклеина претерпевать различные модификации и образовывать конгломераты, ведут к развитию болезни Паркинсона или других синуклеинопатий. Тесная связь развития нейродегенеративных нарушений с дисфункцией аппарата шаперон-зависимой аутофагии позволяет надеяться на возможность профилактики либо непосредственно лечения больных, страдающих такими заболеваниями путем коррекции аппарата шаперон-зависимой аутофагии.

Изменение образа жизни и избыток продовольствия в развитых странах привели к развитию у населения расстройств со сложной патофизиологией, затрагивающей эндокринные свойства висцеральной жировой ткани — дислипедимия, инсулин резистентность и гипертония — объединенные в так называемый метаболический синдром. Эти расстройства могут приводить к появлению сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой болезни. У мужчин, вклад в развитие метаболического синдрома может внести дефицит тестостерона. В свою очередь, состояние повышенного содержания инсулина в крови и ожирения ведут к сокращению семенниковой секреции тестостерона. Тестостерон имеет противоположные воздействия на генерацию мускульной и висцеральной жировой ткани, влияя на детерминацию стволовых плюрипотентных клеток и подавляя их развитие преадипоцитов. Некоторые, хотя не все, эпидемиологические исследования показывают, что прием тестостерона может быть полезен в предотвращении или уменьшении метаболического синдрома у стареющих мужчин с поздним гипогонадизмом, и у пациентов с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа, но для подтверждения этих гипотез необходимы расширенные контролируемые исследования. Тестостерон оказывает защитный эффект на бета клетки поджелудочной железы, который возможно опосредуется андроген-рецепторными механизмами и влиянием воспалительных цитокинов.

Терминальную дифференцировку обычно связывают с выходом из клеточного цикла, тогда как не дифференцированное состояние плюрипотентных стволовых клеток ассоциировано с неограниченной возможностью к самообновлению. Ученые группы Майкла Зивеке показали, что отсутствие транскрипционных факторов MafB и c-Maf делает возможным экспансию зрелых моноцитов и макрофагов в культуре, без потери дифференцированного фенотипа и функций. Выяснилось, что такие клетки не являются онкогенными и ведут себя как функциональная популяция макрофагов in vivo. Исследователи показали, что отсутствие MafB и c-Maf приводит к активации двух факторов, индуцирующих плюрипотентность — KLF4 и c-Myc. Таким образом, исследователи впервые показали возможность увеличения количества дифференцированных клеток без злокачественной трансформации или возвращения в стадию стволовости.

Биотин — водорастворимый член группы витаминов В, известный также под названиями витамин Н, витамин В7 и кофермент R. Ковалентное связывание биотина с гистонами осуществляется синтетазой холокарбоксилазы. Группой профессора Земплени из Университета Небраски было показано, что введение в диету взрослых людей повышенных доз биотина приводит к увеличению уровня биотинилирования гистонов в лимфоцитах и снижении транспозиций ретроэлементов. Таким образом, биотинилирование гистонов представляет собой новый, зависимый от диеты, путь эпигенетической регуляции стабильности генома и связанного с ней процесса старения.

Теломеры, по-видимому, являются важным звеном между ограниченным жизненным циклом клетки или бессмертием. Укорочение теломерных участков постепенно запускает процесс, который приводит к репликативному старению клетки. Группа учёных под руководством Томаса фон Зглиницки активно занимается изучением действия окислительного стресса на организм на молекулярном уровне. В настоящее время профессор Зглиницки участвует в следующих проектах: — Оценка роли антиоксидантной защиты клетки и всего организма в уменьшении длины теломер и в защите теломерных участков от укорочения, а также оценка экспрессии белков в различных типах клеток одного организма в ответ на стресс с использованием биочипов. — Исследования влияния определённых теломер-связывающих белков на эффективность репарации одноцепочечных разрывов.- Прогностические исследования возможной связи длины теломерных участков с возрастными дегенеративными заболеваниями человека. В ходе исследований группы профессора Зглиницки было показано, что одним из ключевых факторов укорочения теломерных участков является окислительный стресс, который сильнее воздействует на укорочение теломер, чем репликативное старение. По причине высокого содержания гуанина в теломерах, последние очень чувствительны к активным формам кислорода (АФК). АФК вызывают одноцепочечные разрывы в теломерах, которые не могут быть устранены, вследствие отсутствия необходимых ферментов. Таким образом, снижая действие окислительного стресса на организм можно избежать ускоренного разрушения теломер. Сотрудниками лаборатории также продемонстрировано, что репликативное старение фибробластов человека в значительной степени зависит от стрессовых факторов. Также продемонстрировано, что антиоксидантная терапия способна противостоять укорочению теломер и замедлять старение, защищая их от АФК.

Известно, что эпигалокатехин галлат (EGCG) — главный активный компонент чая, участвует в противодействии опухолеообразованию, ожирению, способствует нормализации кровяного давления. Группа исследователей под руководством Баолу Зао показала, что EGCG способствовал увеличению продолжительности жизни Caenorhabditis elegans в условиях стресса — теплового (35°С, максимально на 13,1%) и окислительного (максимально на 177,7%). Дальнейшие исследования показали, что этот эффект связан с нейтрализующим действием на свободные радикалы и стимулирующим действием на синтез стрессовых белков, в том числе и hsp-16.2.

Основным направлением работы лаборатории Ксу Донг Жу является изучение функций белков, участвующих в репарации ДНК на теломерных участках человека. TRF2 является компонентом белкового комплекса шелтерина (shelterin complex), который защищает теломеры. В лаборатории под руководством Ксу Донг Жу было показано, что аминокислотные замены с аргинина на лизин в основном домене TRF2 вызывают дисфункцию теломер, что приводит к клеточному старению. Клетки с повышенной экспрессией мутантного белка TRF2 с лизином накапливают теломерные дуплеты, свидетельствующие о нестабильности теломерных концов. Также было установлено, что TRF2 взаимодействует с PRMT1, а аргининовые основания метилируются PRMT1 in vitro и in vivo. Устранение PRMT1 приводит к блокированию деления в нормальных клетках человека, но не действует на раковые клетки. Нокдаун PRMT1 в раковых клетках пози-тивно регулирует связь TRF2 с теломерами и способствует их укорочению.

Регенерация нервной ткани — это процесс, важность которого в развитии современных биотехнологий сложно переоценить. В лаборатории Рутледже Еллис-Бенке разработаны пептидные препараты, стимулирующие регенерацию нервной ткани, способные к самосборке для остановки кровотечения при мозговой травме, травме позвоночника, травме печени или нарушении кожного покрова млекопитающих без необходимости проводить катетеризацию и вазоконстрикцию. Использование препаратов для регенерации тканей позволит медицине шагнуть на качественно новую ступень своего развития. При наложении на рану происходит полимеризация с образованием нетоксичной и не иммунногенной сетки из нановолокон в течение 15 секунд. При деградации образованного каркаса происходит высвобождение аминокислот, которые служат строительным материалом для новых клеток. Знание такого механизма позволит ученым разрабатывать эффективные препараты, способствующие регенерации тканей.

Другой аналогичной разработкой является пептидный препарат для регенерации тканей, способный к наносборке, который стимулирует не только физическую регенерацию аксонов в месте повреждения, но и функциональную. Научным достижением группы Рутледже Еллис-Бенке также является т.н. лечение нанотехнологиями, которые создают специальную наносреду, способную регулировать клеточную активность, замедлять пролиферацию и дифференциацию клеток in vitro или in vivo, оставаясь невидимой для иммунной системы. Эти выводы были сделаны по результатам успешных экспериментов на клетках линии PC12, швановских клетках и клетках-предшественниках нейронов. Более того, расширяя применение данной технологии, ученые успешно апробировали ее на животных с имплантацией наноматериала в головной и спинной мозг. Это подтверждается результатами эксперимента на хомяках, у которых после повреждения зрительного тракта восстанавливалось зрение. В будущем такие нанотехнологии в лечении различных заболеваний будут использоваться повсеместно. Использование препаратов, стимулирующих регенерацию тканей, позволит внедрять наноматериал с не дифференцированными клетками в мозг без необходимости применения иммуносупрессоров.

Эпигенетическая работа лаборатории сфокусирована на пищевых химических веществах, таких как ингибиторы HDAC. Сульфорафан, содержащийся в брокколи, органическая сера и органический селен из чеснока, жирные кислоты с короткой цепью, полученные в результате ферментации пищевого волокна (бутирата) в желудочно-кишечном тракте ингибируют активность HDAC и вызывают остановку роста\апоптоз. Ингибирование HDAC и ацелирование гистонов происходит также у здоровых людей при потреблении в пищу брокколи. В настоящее время лаборатория занимается практическим применением этих исследований для лиц, прошедших колоноскопию.