База данных исследований по борьбе со старением

Брайен Вовк известен открытием и развитием синтетических молекул, которые подражают деятельности естественных белков антифриза во время криоконсервации. Иногда эти молекулы называют «ледяные блокаторы».Брайен Вовк, совместно с учеными из института арктической биологии, в Фэйрбэнкс на Аляске выделили из жуков, способных выживать при температурах ниже -100°F (~-73°C) молекулу антифриза, названную xylomannan и состоящую из сахара и жирной кислоты. Молекула этого нового класса антифризов, в отличии от ранее известных белков, состоит в основном из сахаров и жирных кислот. Под руководством Брайена Вовка с применением метода витрификации были успешно заморожены множества тканей, таких как вены, артерии, хрящи, сердечные клапаны и даже целые яичники.

Высокие уровни окислительного стресса и воспаления ассоциированы с сердечно-сосудистыми заболеваниями и связаны с конечными продуктами гликирования. Они взаимодействуют с различными рецепторами, включая RAGE1. В своем исследовании Хелен Влассара из Медицинской школы Гора Синай (Нью-Йорк), показала, что суперэкспрессия рецептора RAGE1 способствует удалению продуктов гликирования и блокирует окислительный стресс и воспаление. В результате повышается защита организма от артериальной гиперплазии и воспаления, вызванного травмой. Поэтому так важно найти способы фармакологическогой регуляции экспрессии рецептора RAGE1.

Цель исследования научной группы Клода Вишика — разработка ингибиторов связывания тау-белков для использования в лечении болезни Альцгеймера. В норме хорошо растворимый тау-белок присутствует в основном в нейронах, где он отвечает за стабилизацию микротрубочек. Неправильно свернутый гиперфосфорилированный тау-белок образует нерастворимые агрегаты — парноскрученные филаменты, характерные для многих нейродегенеративных заболеваний (таупатий). Соединения, способные предотвращать агрегацию тау-белка, называются TAI (Tau Aggregation Inhibitors). В 2002 году Клод Вишик и К. М. Сенг основали фармацевтическую компанию TauRx Therapeutics, занимающуюся разработкой TAI препаратов. Созданный в этой компании препарат Rember находится на третьей стадии клинических испытаний (2009 г.). Первым подобным соединением был метиленовый синий (фенотиазин), который блокирует связывание тау-белков друг с другом, но не влияет на связывание тау-белков с тубулином.

Активин-А, член суперсемейства факторов роста, экспрессируется на нейронах, поврежденных в результате экситотокации (патологический процесс, при котором нервные клетки погибают, отравленные глютаматом или схожими веществами). Ученые группы Брюса Висселяпоказали, что активин, возможно, работает в сочетании с другими факторами роста и необходим для нейрогенеза во взрослой ЦНС после экситотоксикации. По-видимому, нейроны могут регулировать регенерацию путем подавления воспалительного ответа посредством какого-то механизма, в который включен активин-А. Понимание этого механизма необходимо для разработки методов лечения острых и хронических нейроднегенеративных заболеваний.

Профессор Андерс Викби интересуется эпидемиологическими исследованиями и выявлением разнообразных маркеров риска (включая иммунологические факторы), влияющих на продолжительность жизни в шведской популяции. Он был участником нескольких популяционных исследований (The Gender Study, The Octo study, The Octo Twin Study, The NONA Study и т. д.), направленных на всесторонний анализ влияния медицинских, биоповеденческих и социальных факторов на возраст и долголетие. Исследования в рамках The OCTO Study показали, что у очень старых представителей шведской популяции в возрасте от 86 до 94 лет высокое соотношение между числом CD8+ T-лимфоцитов и CD4+ Т-клеток (т.н. инвертированный показатель CD4+/CD8+) и низкий уровень пролиферации Т-клеток в среднем сокращает жизнь на 2 года. В проводимом в настоящее время исследовании the Swedish NONA Longitu-dinal Study будут проверены на связь со старением следующие дополнительные иммунологические факторы: активационный статус субпопуляций CD8+ T-лимфоцитов, экспрессионные профили цитокинов, олигоклональность Т-клеточных рецепторов и определена их возможная связь с клиническими характеристиками, уровнями повреждений ДНК, активностью систем репарации ДНК и антиоксидантным статусом. Таким образом, инвертированный показатель CD4+/CD8+ является важным показателем продолжительности жизни и может быть использован в прогностических исследованиях тенденций смертности и выживаемости в различных возрастных категориях.

Лаборатория Яна Виллиса изучает механизмы регуляции транскрипции эукариотических клеток в ответ на питание, окружающую среду и клеточный стресс. В лаборатории Яна Виллиса изучалась регуляция активности Sir2 — НАД±зависимой деацетилазы, играющей важную роль в механизмах эпигенетики и старения. Известно, что клеточный стресс влияет на активность Sir2, однако точные механизмы регуляции еще не известны. Никотинамид является физиологическим ингибитором деацетилазной активности Sir2. Они обнаружили, что эндогенный уровень никотинамида ограничивает активность Sir2 в клетках дрожжей дикого типа. Ингибирование никотинамидом Sir2 антагонизируется in vitro изоникотинамидом (isonicotinamide), что приводит к повышению деацетилазной активности Sir2. Изоникотинамид так же повышает транскрипционное молчание в локусах, регулируемых Sir2. Исследователи предложили химическую стратегию активирования Sir2-зависимого транскрипционного молчания.

Основное направление исследований братьев Вилкоксов — изучение долгожителей-японцев на Окинаве и Гавайских островах. Так, изучение супердолгожителей (людей, проживших 110 лет и более) на Окинаве показало, что эти люди даже в таком исключительном возрасте практически не имеют болезней сердца, рака и диабета. Вплоть до достижения 105 лет супердолгожители жили независимо и не нуждались в посторонней помощи. Таким образом, эта группа долгожителей демонстрирует возможность здорового долголетия при отсутствии возрастных заболеваний. Другое исследование долгожителей Окинавы, проживших сто и более лет, подтвердило идею о пользе низкокалорийной диеты для достижения долголетия. Другое направление исследований Брэдли и Крэйга Вилкоксов заключается в поиске генов, связанных с долголетием. Особый интерес ученых вызывают гены, связанные с метаболизмом инсулина, включая фактор IGF-1. Долгожители также демонстрировали существенно более низкую заболеваемость раком, болезнями сердца, а также более высокую чувствительность к инсулину, что было связано с гомозиготностью по гену FOXO3A GG. В настоящее время исследователи продолжают поиск биологических, поведенческих и психологических факторов, связанных с метаболизмом инсулина среди долгожителей. Исследование показало, что долгожители испытывали нехватку калорийной диеты в молодости имели низкий относительный вес в течение всей жизни. Ученые обнаружили, что генетическая вариация гена FOXO3A, связана с долголетием человека.

Группе профессора Визерса удалось продлить продолжительность жизни мышей на 20% и сократить число возрастных заболеваний, которыми страдают животные. Исследования включали блокировку ключевого молекулярного пути, имитируя воздействие на здоровье снижения потребления калорий. Ученые обнаружили изменения в процессе старения в штамме нокаут-мышей, которые не могли производить специфический белок, известный как S6 киназы 1 (S6K1). Этот белок участвует в реакции организма на изменения в количестве потребляемой пищи. Группа профессора Визерса показала, что удаление белка S6K1 у мышей вызывает эффект, аналогичный ограничению калорий. Блокирование действия белка S6K1 помогло предотвратить целый ряд возрастных патологий у самок мышей, которые жили дольше, их размеры были меньше, они вели более активную жизнь и в целом были здоровее, чем мыши из контрольной группы. Кроме того, у них не было обычного возрастного снижения чувствительности к инсулину, и поэтому они были защищены от диабета 2-го типа, а их Т-клетки оказались более «молодыми», что означает замедление темпов снижения иммунитета с возрастом. Самцы нокаут-мышей были меньше, чем в контрольной группе, имели меньшую устойчи-вость к инсулину и более здоровые Т-клетки. В среднем, у нокаут-мышей самки жили 950 дней, что на 160 дней больше, чем в контрольной группе — другими словами, их продолжительность жизни увеличилась на 20%. Дальнейшие исследования показали, что положительный эффект блокировки S6K1 был опосредован повышением активности другой молекулы, AMPK, которая регулирует уровни энергии внутри клеток. В частности, он активируется, когда уровень энергии клетки падает (например, при уменьшении потребления калорий). Таким образом, результаты показывают, что ограничение калорий действует через путь S6K1. Лекарства, которые активируют AMPK, уже используются для лечения диабета 2-го типа у человека.

Известно, что апоптоз клеток печени вместе с окислительным стрессом может стать ключевым компонентом в патогенезе неалкогольного стеатогепатита (NASH). Тем не менее, основные механизмы апоптотического ответа, связанного с окислительным стрессом, не были исследованы на NASH-моделях с высоким содержанием жиров. В исследовании, проведенном группой Ксян-Донг Ванга, Sprague-Dawley крыс в течение 6 недель кормили так, что они получали из жиров 35% энергии (CD-диета) или 71% энергии (HFD-диета). Были рассмотрены патологические повреждения, продукты перекисного окисления липидов и апоптоз гепатоцитов в печени. В ходе эксперимента выяснилось, что у группы крыс, которые получали HFD-диету (высокожировую) были ярко выражены гистологические признаки NASH, такие как стеатоз, воспаление и дегенерация гепатоцитов. Результаты исследований показали, что повышенный окислительный стресс и связанная с ним активация JNK, а также дисбаланс про-и анти-апоптотические белков Bcl-2 группы способствуют быстрому апоптозу гепатоцитов, что и ведет к патогенезу неалкогольного стеатогепатита.

Группа профессора Минг-Фу Ванга изучает влияние компонентов полуферментированного (чёрного китайского) и зелёного чая на дефицит памяти и патологические изменения мозга у быстро стареющих мышей (линия SAMP8). Шестимесячные мыши опытных групп получали чёрный китайский чай, зелёный чай или воду в качестве единственного источника жидкости в течение 16 недель. Кроме того, у них наблюдалось увеличение антиоксидантной ёмкости сыворотки крови. Результаты исследований показали, что у мышей, получавших оба вида чая, произошло восстановление функций памяти, уменьшилось количество очагов губчатой дегенерации и содержание липофусцина. Таким образом, ученые сделали вывод, что защитные компоненты чая способствуют уменьшению нарушений когнитивных способностей, дегенеративных изменений мозга и процессов старения у мышей линии SAMP8 и представляют собой перспективный объект для дальнейших исследований.