Биомедицина

SOX5 — фактор транскрипции, вовлеченный в регуляцию развития эмбриона и дифференцировку клеток. Он контролирует последовательное образование отдельных кортикофугальных нейронных подтипов. Ученые группы Джэфри Маклиса обнаружили высокий уровень SOX5 мРНК в субцеребральных нейронах на эмбриональной и ранней постнатальной стадии. После рождения экспрессия SOX5 быстро уменьшается. Группа Джэфри Маклиса показала, что SOX5 контролирует последовательное появление отдельных кортикофугальных нейронов (т. е. тех нейронов, которые идут из коры больших полушарий головного мозга, они же эфферентные нейроны) с помощью предупреждения преждевременного появления тех, что должны появиться позже. Таким образом, становится более понятным молекулярный механизм, контролирующий развитие различных подтипов неокортикальных нейронов и ЦНС.

Научные интересы профессора Маккиарини охватывают широкий круг проблем, среди которых хирургическое лечение легких, пищевода и опухолей средостения. Методы тканевой инженерии уже позволили решить ряд сложных задач, возникающих при трансплантации органов дыхания, сегодня ведется эксперимен-тальная работа по сердечно-легочной трансплантации. Наиболее существенным достижением Паоло Маккьярини с коллегами является операция по трансплантации биоинженерной трахеи, созданной с использованием аутологичных стволовых клеток. В подготовке и осуществлении операции участвовали ученые из университетов Барселоны (Испания), Бристоля (Великобритания), Падуи и Милана (Италия). Все этапы этой операции отрабатывались в многочисленных экспериментах на моделях животных и в операциях по трансплантации небольших участков дыхательной ткани человеку. Результаты операции показали, что такой «биоинженерный» имплантант трахеи, обладая необходимыми для нормального функционирования дыхательного пути механическими свойствами, полностью исключает риск отторжения. Кроме того, на встроенном участке трахеи наблюдалось быстрое прорастание кровеносных сосудов (реваскуляризация). В течение года состояние пациентки остается хорошим. В настоящее время лаборатория Паоло Маккиарини продолжает совершенствовать биоинженерную технику операций на дыхательных путях и разрабатывает подходы к моделированию трансплантантов для сердца и легких.

В процессе перепрограммирования в клетке должен значительно измениться характер метилирования ДНК и гистонов, а также ацетилирования гистонов. Изучение этих процессов и поиск способов их контроля важно для всех практических приложений iPS. В лаборатории Алекса Майсснера используется модификация метода бисульфитного секвенирования, позволяющая с высоким разрешением изучать метилирование геномов. Здесь были получены важнейшие сведения об эпигенетических изменениях, происходящих при дифференцировке клеток. Эффективность перепрограммирования зависит от степени метилирования генома исходной клетки, что было доказано в опытах с пересадкой ядер. Оказалось, что нейрональные стволовые клетки гораздо эффективней в качестве доноров, чем дифференцированные нейроны. С помощью использования гипоморфного аллеля ДНК-метилтрансферазы 1 было показано, что гипометилирование дифференцированной клетки значительно повышает эффективность перепрограммирования, а значит и клонирования. В частично перепрограм-мированных клетках происходит реактивация генов, характерных для эмибриональных стволовых клеток и неполная репрессия генов, чья экспрессия характерна для дифференцированных клеток. В лаборатории Алекса Майсснера был найден способ идентификации iPS в культуре клеток по морфологическим критериям. Также было показано, что эффективность перепрограммирования можно повысить обработкой ингибиторами ДНК-метилтрансфераз.

Исследования группы профессора Мазоро показали, что животные, получавшие меньше пищи, имеют низкие концентрации инсулина в плазме и увеличенный ежедневный пик глюкокортикоидных гормонов стресса. Последний факт привел Мазоро к предложению новой теории о том, каким образом ограничение калорий продлевает жизнь: как умеренная форма стресса, это позволило бы животным более эффективно справляться с интенсивными нагрузками, такими, как тепловой или токсический стресс, и другими разрушительными агентами, которые вносят вклад в старение. Данные группы профессора Мазоро также показыли, что крысы, которых меньше кормили, жили дольше и использовали большее число калорий на грамм веса тела в течение их жизни, чем крысы, которых не ограничивали в пище. Исследования показали, что ограничение питания продлевало жизнь грызунам, также у них наблюдались эффекты антистарения в отношении разнообразных физиологических и патологических процессов. Таким образом, данные этих исследований не подтверждают концепцию, что ограничение продовольствия замедляет старение, снижая метаболизм.

Уменьшение количества карбонильных групп играет важную роль на начальных этапах метаболизма многих эндогенных соединений (биогенные альдегиды, стероиды, простагландины, продукты перекисного окисления липидов и др.), а также ксенобиотиков (фармакологические препараты, канцерогены, токсиканты и др.). Этот процесс связан с активностью в клетках определенных ферментов, в числе которых и коротко-цепочечные дегидрогеназы/редуктазы. Эдмунд Мазер и его коллеги занимаются исследованием карбонил-редуктаз различных организмов: бактерий, млекопитающих (мышь, крыса, кролик), а также человека. В частности, исследователи изучали возможную нейропротекторную роль карбонил-редуктаз. Некоторые заболевания нервной системы (например, болезнь Альцгеймера) связаны с процессом накопления аномальных белковых аддуктов с альдегидами. Это приводит к ингибированию роста клеток и индукции апоптоза. Подобные исследования на дрозофиле проводились профессором Стефаном Шньюли и его коллегами (Stephan Schneuwly). Предполагается, что карбонил-редуктаза может играть потенциальную физиологическую роль для защиты нейронов у человека от карбонильного стресса.

Инсулин/IGF-1 сигнальный путь метаболизма играет нейропротекторную роль и важен для роста и функционирования нейронов. У млекопитающих, возрастное снижение уровня циркулирующего IGF-1, как было показано, связано со старением нейронов и признаками нейродегенерации. Однако, при нарушении IGF-1 рецепторной передачи сигналов, показано значительное увеличение продолжительности жизни у животных от беспозвоночных до мыши. По крайней мере, у нематоды C. elegans только восстановление дефектов IGF-1 рецепторов в нейронах уменьшает продолжительность жизни до уровня дикого типа. Поскольку наша цель — задержать старение мозга и связанного с возрастом вырождения нейронных популяций при помощи питания и эндокринной регуляции, необходимо точно выяснить причины этого парадокса. Выяснение роли белка диацетилазы SIRT1 в выживании клеток и получение данных, связывающих IGF-1 с регулированием экспрессии SIRT1, может обеспечить направление решения этой проблемы.

В сферу интересов профессора Лэнгли входят следующие области:1. Искусственный интеллект,2. Создание адаптированных интерфейсов для пользователей,3. Когнитивная архитектура,4. Расчетные модели человеческого поведения,5. Расчетные модели в биологии и экологии,6. Открытия в науке с помощью вычислений,7. Обучаемые машины,8. Стандартизация методов решения и планирования проблем. Интерес доктора Лэнгли к проблеме старения продиктован профессиональным интересом. Объем информации, имеющий отношение к старению, огромен и чрезвычайно разнороден. Построение компьютерных моделей процессов старения является одной из научных задач профессора Лэнгли. Профессор Лэнгли разрабатывает компьютерную модель процессов старения клетки, опираясь на схему Системной биологии Джона Фурбера. Уже создана модель лизосомы.

Целью исследования группы ученых, под руководством Лэйна было выяснение роли, которую играет белок Atg4D при апоптозе и аутофагии. Известно, что апоптоз может быть как благом, так и «бедой» для организма. Например, апоптоз желателен для уничтожения опухолевых клеток. Однако при нейродегенеративных заболеваниях апоптоз, напротив, вреден для организма, и в таком случае в клетках желателен запуск аутофагии. В результате исследований было показано, что белок Atg4D может существовать в двух изоформах. Одна из них индуцирует апоптоз, а другая — аутофагию. Комплекс Atg4A-Atg4D регулирует образование аутофагосом. А при расщеплении белка Atg4D каспазой три белок становится проапоптотическим. Для того чтобы выяснить роль Atg4D, ученые заблокировали синтез этого белка. В результате этого нарушилось образование аутофагосом. От того, какой путь выберет клетка — апоптоз или аутофагию — зависит продолжительность жизни организма. Управление комплексом Atg4A-Atg4D может помочь направить клетку по нужному пути.

Ученые из группы профессора Элис Лью из Университета Ратгерс (Нью Джерси), показали, что клинически проверенные концентрации препарата рилузоля увеличивают синтез белков теплового шока hsp70 за счет индукции соответствующего гена. Авторами был получен эффект усиления защитных систем клетки в ответ на тепловой шок. На данный момент точно не известно, является ли мишенью рилузоля часть сигнального пути шаперон-опосредованной аутофагии, или же субстратом является белок фактор теплового шока-1. Поможет ответить на этот вопрос анализ эффекта рилузоля на систему шаперон-опосредованной деградации белков.

Лопез-Отин является основоположником системы «Деградома» («Degradome») — базы данных, в которую занесён путь элиминирования того или иного белка в различных тканях. Изучая синдром Хатчинсона-Гилфорда (синдром ускоренного старения), учёные смогли более детально исследовать сигнальные пути, нарушение которых приводит к появлению симптомов старости в молодом возрасте. Известно, что за развитие болезни несёт ответственность мутация в гене LMNA, которая приводит к укороченной нефункциональной форме белка ламин, А — прогерину. Прогерин, в отличие от ламина, не несёт последовательности распознавания металлопротеиназой FACE-1/ZMPSTE24. Получив knock-out мышей, не синтезирующих эту протеазу, ученые обнаружили, что накопление модифицированной укороченной формы ламина, А ведёт к гиперактивации пути p53, клеточному старению и дисфункции стволовых клеток.