База данных исследований по борьбе со старением

Инсулин/IGF-1 сигнальный путь метаболизма играет нейропротекторную роль и важен для роста и функционирования нейронов. У млекопитающих, возрастное снижение уровня циркулирующего IGF-1, как было показано, связано со старением нейронов и признаками нейродегенерации. Однако, при нарушении IGF-1 рецепторной передачи сигналов, показано значительное увеличение продолжительности жизни у животных от беспозвоночных до мыши. По крайней мере, у нематоды C. elegans только восстановление дефектов IGF-1 рецепторов в нейронах уменьшает продолжительность жизни до уровня дикого типа. Поскольку наша цель — задержать старение мозга и связанного с возрастом вырождения нейронных популяций при помощи питания и эндокринной регуляции, необходимо точно выяснить причины этого парадокса. Выяснение роли белка диацетилазы SIRT1 в выживании клеток и получение данных, связывающих IGF-1 с регулированием экспрессии SIRT1, может обеспечить направление решения этой проблемы.

В сферу интересов профессора Лэнгли входят следующие области:1. Искусственный интеллект,2. Создание адаптированных интерфейсов для пользователей,3. Когнитивная архитектура,4. Расчетные модели человеческого поведения,5. Расчетные модели в биологии и экологии,6. Открытия в науке с помощью вычислений,7. Обучаемые машины,8. Стандартизация методов решения и планирования проблем. Интерес доктора Лэнгли к проблеме старения продиктован профессиональным интересом. Объем информации, имеющий отношение к старению, огромен и чрезвычайно разнороден. Построение компьютерных моделей процессов старения является одной из научных задач профессора Лэнгли. Профессор Лэнгли разрабатывает компьютерную модель процессов старения клетки, опираясь на схему Системной биологии Джона Фурбера. Уже создана модель лизосомы.

Целью исследования группы ученых, под руководством Лэйна было выяснение роли, которую играет белок Atg4D при апоптозе и аутофагии. Известно, что апоптоз может быть как благом, так и «бедой» для организма. Например, апоптоз желателен для уничтожения опухолевых клеток. Однако при нейродегенеративных заболеваниях апоптоз, напротив, вреден для организма, и в таком случае в клетках желателен запуск аутофагии. В результате исследований было показано, что белок Atg4D может существовать в двух изоформах. Одна из них индуцирует апоптоз, а другая — аутофагию. Комплекс Atg4A-Atg4D регулирует образование аутофагосом. А при расщеплении белка Atg4D каспазой три белок становится проапоптотическим. Для того чтобы выяснить роль Atg4D, ученые заблокировали синтез этого белка. В результате этого нарушилось образование аутофагосом. От того, какой путь выберет клетка — апоптоз или аутофагию — зависит продолжительность жизни организма. Управление комплексом Atg4A-Atg4D может помочь направить клетку по нужному пути.

Ученые из группы профессора Элис Лью из Университета Ратгерс (Нью Джерси), показали, что клинически проверенные концентрации препарата рилузоля увеличивают синтез белков теплового шока hsp70 за счет индукции соответствующего гена. Авторами был получен эффект усиления защитных систем клетки в ответ на тепловой шок. На данный момент точно не известно, является ли мишенью рилузоля часть сигнального пути шаперон-опосредованной аутофагии, или же субстратом является белок фактор теплового шока-1. Поможет ответить на этот вопрос анализ эффекта рилузоля на систему шаперон-опосредованной деградации белков.

Лопез-Отин является основоположником системы «Деградома» («Degradome») — базы данных, в которую занесён путь элиминирования того или иного белка в различных тканях. Изучая синдром Хатчинсона-Гилфорда (синдром ускоренного старения), учёные смогли более детально исследовать сигнальные пути, нарушение которых приводит к появлению симптомов старости в молодом возрасте. Известно, что за развитие болезни несёт ответственность мутация в гене LMNA, которая приводит к укороченной нефункциональной форме белка ламин, А — прогерину. Прогерин, в отличие от ламина, не несёт последовательности распознавания металлопротеиназой FACE-1/ZMPSTE24. Получив knock-out мышей, не синтезирующих эту протеазу, ученые обнаружили, что накопление модифицированной укороченной формы ламина, А ведёт к гиперактивации пути p53, клеточному старению и дисфункции стволовых клеток.

Для достижения результата, учёные использовали сочетание двух приёмов: они выключили определённые гены (Ras2, Tor1 и Sch9) в клетках и посадили их на низкокалорийную диету. Лонго и его коллеги выключили данные гены у дрожжей, добившись огромного роста срока жизни — до 10 недель, вместо «стандартной» одной недели. Исследователи также обнаружили, что для продления жизни дрожжей необходима серин-треониновая киназа Rim15.Авторы эксперимента объясняют эффект продления жизни так: обычно организм направляет энергию на рост и развитие, что, однако, приводит к появлению генетических ошибок. Выключение генов Ras2, Tor1 и Sch9 наряду с ограничением калорий, заставляет организм переключать свои усилия с роста (размножения клеток) на «консервацию» — защиту ДНК в клетках.

Одним из потенциальных способов снижения иммунного ответа организма, как при пересадке органов и тканей, так и при переливании крови, является вакцинация с использованием клеток, представляющих антиген (APC). Они несут на своей поверхности чуждый для организма антигенный комплекс вместе с главным комплексом гистосовместимости, что способствует увеличению иммунологической толерантности организма и снижает риск развития аутоиммунных заболеваний. Потенциальным кандидатом на роль АРС являются зрелые дендритные клетки (DC). Незрелые DC менее эффективны и могут вызывать избыточную иммунологическую толерантность. Использование лекарственных препаратов (дексаметазона или витамина D3) способно восстанавливать иммуногенность дендритных клеток. Кроме того, в ходе исследований группы Джованны Ломбардивыяснилось, что еще одним модулирующим толерогенность DC препаратом является аспирин. Под его воздействием ингибируется каскад NFkB сигнального пути и значительно изменяется продукция цитокинов, снижается экспрессия ко-стимуляторных молекул (CD40, CD80 и CD86) и возрастает экспрессия иммуноглобулин-подобного транскрипта 3 (ILT3), сохраняющаяся впоследствии и при созревании клетки. Таким образом, дендритные клетки, прошедшие предварительную обработку аспирином, модулирующим их NFkB сигнальный путь, пригодны для стимулирования производства организмом Т-клеток, толерантных к нужному антигену.

В лаборатории доктора Локандвала изучается роль окислительного стресса в сердечно-сосудистых заболеваниях. Ученые изучили воздействие физической нагрузки (с помощью специальной беговой дорожки) на маркеры окислительного стресса у старых крыс. Исследователи показали, что в результате физических упражнений у старых крыс повышается содержание транскрипционных факторов, индуцирующих экспрессию белков защиты от активных форм кислорода. Таким образом, ученые сделали вывод, что физические упражнения уменьшают последствия окислительного стресса при старении.

Основное направление в работе лаборатории профессора Михаеля Лисанти — изучение роли кавеолина-1 в нормальной и патогенной сигнализации при развитии опухолей. Работа лаборатории в течении последних десяти лет показывает, что кавеолин-1 функционирует в качестве «тормоза» во время проведения сигнала, что сродни другим супрессорам раковой опухоли. Ученые показали, что функциональная потеря одного-единственного гена достаточна, чтобы защищать от рака молочных желез. Кавеолин-3 локализован в мышечных клетках, в том числе и в миоэпителиальных клетках молочной железы. Изучался фетотип мышей CAV-3 (-/-) NULL, т. е. лишенных кавеолина-3. Его удаление вызывало состояние, похожее на начальные стадии лактации. Имплантировав опухолевые клетки, ученые продемонстрировали, что CAV-3 (-/-) мыши защищены от образования опухолей молочных желез, возможно, как раз за счет образований лактогенной среды. В текущих исследованиях планируется разработка новой терапии с помощью лактогенной среды для профилактики и лечения рака молочной железы человека.

Фундаментальным можно считать исследование лаборатории Линдквист, касающееся изучения роли Hfs1 в развитии рака. Для одного из экспериментов были взяты мыши дикого типа (Hsf1+/+) и мыши с инактивированным геном Hsf1 (Hsf1-/-). Затем обе мыши были подвержены действию мутагена, вызывающего кожные опухоли. Мыши Hsf1-/- оказались гораздо более устойчивы к этому воздействию, чем мыши Hsf1+/+.Также было показано, что посредством HSF1 усиливается пролиферативная активность клеток в ответ на различные онкогенные стимулы, регулируется трансляционный метаболизм и метаболизм глюкозы в клетке. Из результатов исследований становится понятно, что HSF1 выполняет противоположные функции в развитии сложных заболеваний. Он значительно усиливает онкогенез, но, в то же время, обеспечивает защиту от ишемической болезни сердца, нейродегенеративных заболеваний и различных физиологических процессов, затрагивающих продолжительность жизни и старение. Терапевтическая индукция HSF1-зависимого ответа на стресс, используя ингибиторы Hsp90 и целастролоиды, используется для лечения ишемической болезни сердца и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Хантингтона и Паркинсона. Однако и этих побочных эффектов можно избежать, если подбирать соединения, не способные пройти через гематоэнцефалический барьер. Эти результаты имеют огромный потенциал для терапевтического применения активаторов и ингибиторов HSF1. Ингибирование активации HSF1 может обеспечить многоуровневую защиту от рака и стать незаменимым профилактическим средством, но может усилить вероятность развития нейродегенеративных заболеваний и старения.